379: איך השמרים את הצ'י - על תסיסה ואנזימים

[מוזיקה]

הסרט 'אודיסאה בחלל: 2001' נפתח באחת הסצנות הזכורות ביותר בתולדות הקולנוע, סצנה שזכתה לשם 'ראשית האדם' (The Dawn Of Man): קבוצה של קופי-אדם מגלה, בעזרתו של מונולית חייזרי מסתורי, כיצד להשתמש בעצמות כבדות ככלי-נשק - ומגרשת קבוצה של קופי-אדם יריבים, כשברקע מתנגנת הנעימה האפית של ריכרד שטראוס.

[חריקה]

הסצנה הזו, אני מנחש, לא התרחשה במציאות - אבל תרשו לי לתאר לכם סצנה לא פחות חשובה בתולדות המין האנושי, שככל הנראה כן התרחשה.

לקוף-אדם בשם [משיכת אף] היה בוקר…לא משהו. הוא לא הצליח לצוד שום דבר, ואפילו לא מצא פירות או שורשים שאפשר לאכול. [משיכת אף] יודע שאם יחזור הביתה בידיים ריקות בת הזוג שלו [נחירה] תכעס עליו, ותגיד לו שהוא היה צריך לקום לציד יותר מוקדם במקום לתופף על סלעים עד מאוחר עם הח'ברה מהלהקה שלו.

[שוב המוזיקה]

אז [משיכת אף] השבוז הולך ביער, ולפתע שם לב למספר פירות שנפלו מאחד העצים. [משיכת אף] מרים אחד מהם, ורואה שהפרי קצת רקוב. ל[משיכת אף] אין בעיה עקרונית לאכול פירות רקובים, אבל הוא זוכר איך אחד החברים שלו, [אחחח], אכל פעם פרי רקוב כזה וחטף כאב ראש רציני…אבל [משיכת אף] רעב ושבוז, ובלאו הכי [נחירה] תעשה לו כאב ראש, אז הוא מחליט לקחת סיכון ונוגס בפרי הרקוב.

הממ. האמת, לא כזה רע. קצת חמצמץ, אבל סביר.

ואז קורה משהו באמת מוזר. [משיכת אף] אוכל עוד פרי, ואז עוד פרי, ופתאום העולם שסביבו מתחיל להסתובב… הוא מרגיש סחרחורת קלה וקשה לו לעמוד ישר - אבל אתם יודעים מה?...הוא מרגיש סבבה. ממש סבבה… פתאום הוא כבר לא כזה שבוז. למעשה, הוא אפילו די שמח! [משיכת אף] מחליט לאסוף כמה מהפירות הרקובים ולחזור למערה. [נחירה] בטח תשמח לראות את האוכל שהביא, ומי יודע - אולי גם היא תרגיש סבבה כמוהו אחרי שתאכל אותם, ואז בערב, ליד המדורה, אחרי כשכולם ילכו לישון…

[חריקה]

הם ישחקו חמש אבנים.

אנחנו פודקאסט לכל המשפחה, אתם יודעים.

--

[משיכת אף] וחבריו לא ידעו זאת, כמובן, אבל הפירות שנפלו אל רצפת היער ונרקבו - הכילו אלכוהול. עד לא מכבר, קופי-האדם לא היו מסוגלים לעכל אלכוהול ולפרק אותו - ולכן מי שאכל פירות רקובים שכאלה סבל מהנגאובר עצבני במיוחד. אבל אי שם בערפילי הזמן ארעה מוטציה אקראית בגנום שלנו שאפשרה לאבותינו לפרק אלכוהול ביעילות רבה יותר. זו הייתה מוטציה מבורכת במיוחד, מכיוון שאלכוהול מכיל המון קלוריות באופן יחסי - ובנוסף, האלכוהול גם מונע מחיידקים אחרים, מזיקים יותר, להתפתח על הפרי הרקוב והופך אותו לבטוח יותר למאכל.

התופעה שהביאה להיווצרותו של אלכוהול בפירות רקובים מכונה 'תסיסה' (Fermentation), וברבות השנים למדו אבותינו לנצל אותה לתועלתם באופן מכוון. במערת רקפת שבהר הכרמל, לדוגמא, גילו חוקרים עדויות להתססה מכוונת של דגנים לשם ייצור בירה כבר לפני שנים עשר עד חמישה עשר אלף שנה בקירוב. אגב, תסיסה לשם ייצור אלכוהול היא גם מקור המילה Fermentation: היא מגיעה אלינו מהמילה הלטינית Fervimentum, שפירושה 'לרתוח', מכיוון שבמהלך התסיסה נוצרות בנוזל בועות שגורמות לו להראות כאילו הוא רותח.

כמה אלפי שנים מאוחר יותר גילו בני האדם כי הם יכולים להתסיס גם את החלב שהפיקו מהעזים שלהם ולהפוך אותו לגבינה - וגבינה נשמרת לאורך זמן רב יותר מאשר החלב במצבו המקורי. המצרים הקדמונים גילו שאם הם מוסיפים לבצק שמרים - הבצק תופח ונעשה אוורירי וטעים יותר. במסופטמיה הקדומה גילה מישהו אחר שאם הוא מכניס מלפפונים לתוך כלי מלא במי מלח, המלפפונים הופכים להיות חמוצים ורכים יותר - וגם הם נשמרים לאורך זמן.

בירה, יין, גבינות, לחם וחמוצים הם רק חלק זעום מתוך מגוון עצום של מאכלים שליוו את האנושות לאורך עשרות אלפי שנים - מאכלים שכולם תוצאה של תהליכי תסיסה. חשיבותם של המאכלים האלה לביטחון התזונתי של בני האדם הייתה כה עצומה, עד שהתופעה המסתורית והלא מובנת של התסיסה נתפסה בעיני הקדמונים כמתנה מהאלים.

אין פלא אם כן שכשראשוני הכימאים המודרניים החלו לחקור את הטבע שסביבם - התסיסה, הייתה אחד הנושאים הראשונים אליהם הפנו את תשומת ליבם. חשיבותה של התסיסה לייצור תעשייתי של יין, בירה ולחם הביאה את האקדמיה הצרפתית למדעים, למשל, להציע ב-1779 פרס של קילוגרם זהב טהור למי שיגלה מהו הגורם לתסיסה. הפרס הזה הוסר מספר שנים לאחר מכן, אבל עצם קיומו מהווה עדות ברורה לחשיבות שראו המדענים המוקדמים בפתרון השאלה הזו.

את הצעד הראשון בדרך לפתרון החידה הזו עשה הכימאי הצרפתי המהולל אנטואן לבואזיה (Lavoisier), שבשלהי המאה ה-18 חקר את תהליך ייצור האלכוהול. הוא נטל עיסה של קנה-סוכר, הוסיף לה שמרים, והבחין בכך שמשקל הסוכר שנעלם בזמן התסיסה שווה למשקלם של האלכוהול והפחמן הדו-חמצני שנוצרים בתהליך. במילים אחרות: הסוכר הוא זה שמומר, בזמן התסיסה, לאלכוהול ופחמן דו-חמצני.

אבל כיצד מתבצעת ההמרה הזו? ללבואזיה לא הייתה עדיין תשובה. לכולם היה ברור - מזה אלפי שנים, למעשה - שלשמרים יש תפקיד חיוני בתסיסה - אבל…מהם בדיוק אותם שמרים? 

חיצונית, שמרים נראים כמו גרגירי אבקה לבנבנים, ואפשר למצוא אותם, למשל, על ענבים בשלים.  כשחלוץ המיקרוסקופיה ההולנדי אנטוני ואן ליוונהוק בחן את השמרים תחת העדשה ב-1680, הוא גילה שמדובר בכדורים זעירים. אבל בניגוד ליצורים מיקרוסקופיים אחרים שגילה ואן ליוונהוק, ששחו והסתובבו בשמחה מתחת לעדשת המיקרוסקופ שלו - השמרים פשוט…ישבו שם. בלי לעשות כלום, כמו אבנים קטנות. ואן ליוונהוק הגיע למסקנה שמדובר בעצמים דוממים - וזו גם הייתה התפיסה המקובלת בקרב המדענים במשך מאה וחמישים השנים הבאות.

--

המאה ה-19 הביאה עימה שיפור ניכר באיכותם ובעוצמת ההגדלה של המיקרוסקופים, וב- 1837 החליטו שלושה חוקרים שונים - בנפרד, וללא קשר זה עם זה - להעיף מבט מחודש על השמרים הוותיקים: היו אלה צ'ארלס קאגניאר-לאטור (Cagniard-Latour) הצרפתי, והגרמנים פרידריך קוצינג (Kutzing) ותאודור שוואן (Schwann). השלושה פרסמו את תוצאות מחקריהם כמעט באותו הזמן, אבל לצורך הפרק הזה אתמקד בתיאודור שוואן, שהיה הבולט והמוכר ביותר מבין השלושה.

שוואן התחיל את מחקרו בשיחזור ניסוייהם של כמה מקודמיו כדי לאשש את חשיבותם הקריטית של השמרים בתהליך התסיסה. הוא נטל מיץ ענבים, הרתיח אותו כדי לוודא שהמיץ לא מכיל שום יצור חי - ונעל אותו בתוך בקבוק סגור: שום תסיסה לא התרחשה בתוך הבקבוק. לאחר מכן נטל את אותו הבקבוק, הוסיף לו שמרים - וכמעט מיד החלה להתרחש תסיסה.
משהשתכנע ששמרים אכן חיוניים לתהליך התסיסה, בחן אותם שוואן תחת מיקרוסקופ רב-עוצמה - והבחין בתופעה מעניינת: מדי פעם בפעם הייתה מופיעה מעין בליטה קטנה על דופן השמר הבודד. הבליטה הלכה וגדלה בהדרגה עד שלבסוף התנתקה מהשמר המקורי - ולמעשה הפכה לשמר חדש ועצמאי! במילים אחרות, השמרים התרבו - ואם השמרים מתרבים, סימן שהם יצורים חיים ולא עצמים דוממים…

שוואן, כאמור, פרסם את תוצאות מחקריו - אבל סביר להניח שלא היה לו שמץ של מושג איזה קן צרעות העיר מאמרו.

יוסטוס פון לייביג (Liebig) ופרידריך ווהלר (Wohler) היו שני הכימאים הבכירים ביותר במחצית הראשונה של המאה התשע עשרה. במסגרת עבודתם, ביחד ולחוד, הראו השניים כיצד ניתן ליצור תרכובות אורגניות - דהיינו, תרכובות כימיות שמופקות בדרך כלל על ידי יצורים חיים - גם במעבדה, באופן מלאכותי. לייביג, בפרט, נחשב למורה דגול שחינך דורות של כימאים. לרוע מזלם של תיאודור שוואן ושני עמיתיו, לייביג ו-ווהלר התנגדו נחרצות לרעיון לפיו שמרים הם יצורים חיים, ושתסיסה היא תוצאה ישירה של פעולה כלשהי של השמרים.

במחשבה שניה, הביטוי 'התנגדו נחרצות' לא מתחילה אפילו להעביר את עוצמתה של תחושת הבוז והזלזול שחשו השניים האלה כנגד תוצאות מחקריהם של שוואן, קוצינג ולאטור. לייביג אמר, למשל, כי -

"כשאנו בוחנים בקפידה את הטיעונים [האלה], אשר תומכים ומגינים על תורת הויטליזם, אנחנו מרגישים כאילו התדרדרנו בחזרה אל ימי ראשית המדע."

ווהלר היה אפילו יותר נבזי. הוא ולייביג היו עורכים במשותף של מגזין מדעי כלשהו, ו-ווהלר פרסם במגזין מאמר אנונימי שבו שם את מחקריהם של שוואן ועמיתיו ללעג. המאמר תיאר מחקר דמיוני שממנו עולה ששמרים הם למעשה בעלי חיים זעירים בצורת בקבוק שמפניה שאוכלים סוכר, מחרבנים אלכוהול, משתינים פחמן דו-חמצני - ואז נרדמים לשנת שיכורים…

מה הייתה הסיבה להתנגדות העזה הזו? התשובה נמצאת בציטוט שהבאתי מפיו של לייביג, ובפרט הביטוי  'תורת הויטליזם'.

ויטליזם היא התפיסה או האמונה לפיה יצורים חיים ניחנים באיזה שהוא "כוח" או תכונה שלא קיימת ביצורים דוממים: משהו כמו צ'י, או 'אנרגיה רוחנית'. בניסוח אחר, ויטליזם היא האמונה שתהליכים ביולוגיים אצל יצורים חיים לא מצייתים לחוקי הפיסיקה והכימיה המוכרים לנו: יש בהם משהו שונה, משהו מעבר לחוקי הטבע המוכרים לנו.

כפי שניתן לשער, שורשיו של הויטליזם נמצאים במיסטיקה של העבר הרחוק, הרבה לפני שהתפתחה החשיבה המדעית המודרנית - והמדענים במאות ה-17 וה-18 ניהלו מאבק עיקש וקשה מאוד נגד המיסטיקנים ואנשי הדת שתמכו בתפיסה הזו. רק לקראת סוף המאה ה-18 ותחילת המאה ה-19 הצליחה הקהילה המדעית לדחוק את הויטליסטים אל שולי הדיון המדעי, וליצור קונצזנוס בקרב החוקרים לפיו אין  'כוח חיים' מסתורי שפועל מחוץ למסגרת חוקי הטבע. החוקים השולטים בתהליכים הביולוגיים שמתרחשים בגופם של יצורים חיים לא שונים במאום מאלה ששולטים בסלעים או עצמים דוממים אחרים.

יוסטוס פון לייביג ופרידריך ווהלר היו מבין המתנגדים הקולניים ביותר לתורת הויטליזם. למעשה, הייתה זו אחת מתגליותיו של ווהלר שהכתה את הויטליזם מכה כואבת ביותר. ווהלר הראה כיצד הוא מסוגל ליצור אוריאה - חומר שנמצא בשתן - באופן מלאכותי: משמע, אין צורך ב'כוח חיים' מסתורי כדי להסביר כיצד נוצרת האוריאה בכליה, אלא מדובר בתהליך כימי ו'טכני' לחלוטין.

עכשיו אתם יכולים אולי להתחיל להבין את פשר ההתנגדות העזה של לייביג ו-ווהלר למסקנותיו של שוואן. אם שוואן צודק והשמרים החיוניים כל כך לייצור אלכוהול הם יצורים חיים, הויטליסטים עלולים לראות בכך אישוש לטענות שלהם: אולי בכל זאת יש משהו מיוחד ומסתורי בתוך השמרים, איזה שהוא כוח בלתי ברור, שמאפשר להם להפוך סוכר - לאלכוהול ופחמן דו-חמצני! לייביג ו-ווהלר - ואפשר להבין אותם - לא רצו לתת לויטליסטים את הפתח דרכו יוכלו לשוב אל הדיון המדעי.

והיתה להם עוד סיבה טובה להתנגד למסקנותיו של תיאודור שוואן.

ב-1833, כארבע שנים לפני פרסום מחקריהם של שוואן ועמיתיו, הצליחו שני כימאים צרפתים לבודד מגרעיני דגנים חומר חדש ולא מוכר, שאם מוסיפים אותו לעמילן - מסוגל לפרק את העמילן לסוכרים פשוטים יותר. שני המגלים העניקו לחומר החדש את השם "דיאַסְטַז" (Diastase).

שלוש שנים לאחר מכן, ב- 1836, גילה תיאודור שוואן - כן, אותו תיאודור שוואן - שמיצי קיבה מסוגלים לעכל מזון גם במבחנה, מחוץ לקיבה עצמה, והצליח לבודד מתוך מיצי הקיבה את אחד החומרים שאחראים לפעולת העיכול: הפפסין (Pepsin).

בעקבות שתי התגליות האלה, הכימאי השוודי יְנס יאקוב בֵרצֵליוס (Berzelius) העלה את ההשערה כי בטבע קיים תהליך כימי שעד כה היה בלתי מוכר למדענים: קטליזה (Catalysis). בתגובה כימית 'רגילה', החומרים המעורבים בתהליך הכימי עוברים שינוי: למשל, חמצן ומימן הופכים למים. קטליזה, שיער ברצליוס, היא תהליך שבו זרז (קטליזטור, בלעז) גורם לחומרים אחרים להשתנות - מבלי שהוא עצמו משתנה: לדוגמא, הדיאסטז מפרק את העמילן לסוכרים פשוטים, ומכיוון שהוא עצמו נותר ללא שינוי, אותה מולקולה של דיאסטז יכולה לפרק עוד ועוד ועוד מולקולות של עמילן, כפי שהדגימו הכימאים הצרפתיים.

תכונה חשובה נוספת של שני הזרזים שכבר נתגלו - הדיאסטז והפפסין - היא שהם פועלים מחוץ לתא החי. למשל, הפפסין אמנם מיוצר באמצעות התאים שבדופן הקיבה, אבל עושה את פעולתו מחוץ להם, בחלל הקיבה עצמה.

שתי העובדות האלה - קיומם של זרזים שאפילו כמויות זעירות מהם עשויות לחולל תהליכים כימיים משמעותיים, והעובדה שהם פועלים מחוץ לתא - איפשרה ללייביג להציע פרשנות אחרת ושונה לחלוטין לתהליך ייצור האלכוהול באמצעות תסיסה. תסיסה, שיער לייביג, נגרמת כשחומר אורגני כלשהו - אולי אפילו השמרים, אם הם אכן יצורים חיים - נרקב. תהליך הריקבון משחרר המון אנרגיה, שגורמת למולקולות הסוכר שנוזל לרטוט ולרעוד באי-שקט, כמו מישהו ששתה יותר משקאות אנרגיה: הרעידות האלה הן אלה שגורמות למולקולות הסוכר להתפרק, לשנות את צורתם ולהפוך לאלכוהול. במילים אחרות, התסיסה לא מתרחשת בתוך השמרים אלא מחוצה להם, והיא גם לא קשורה כלל בתופעת החיים - אלא ההפך: במוות ובריקבון שבא בעקבותיו. גם ברצליוס עצמו, אגב, כמו לייביג ו-ווהלר, התנגד נחרצות לקשר שבין תסיסה ושמרים חיים.

הדומיננטיות של יוסטוס פון לייביג, פרידריך ווהלר וינס ברצליוס בעולם המחקר הביאה לכך שבמשך עשרים השנים הבאות כמעט אף אחד לא היה מוכן להמשיך את מחקריהם של שוואן, לאטור וקוצינג. נדרש מדען אמיץ במיוחד, אדם בעל שיעור קומה ודומיננטי לא פחות משלושת הכימאים הדגולים האלה, כדי להחזיר את השמרים אל מרכז הבמה ולקרב את המדע צעד אחד נוסף בדרך לפיצוח חידת התסיסה. המדען הזה היה לואי פסטר.

--

בעשורים הראשונים של המאה התשע עשרה הייתה צרפת, בעקבות המהפכה וכיבושיו של נפוליאון, נתונה במצור ימי על ידי הצי הבריטי. כתוצאה מהמצור הזה, הצרפתים לא יכלו לייבא קנה סוכר, והתעשיינים המקומיים עברו לייצר סוכר ואלכוהול ממיץ סלק.

בשנת 1856 פנה אל לואי פסטר תעשיין צרפתי בשם ביגו, אביו של אחד מתלמידיו של פסטר, וסיפר לו על בעיה מטרידה שנתגלעה במבשלות הבירה שלו. מיץ הסלק עובר התססה באמצעות שמרים בתוך מיכלים גדולים, ובדרך כלל מתקבלת בירה תקינה. אבל מדי פעם בפעם, סיפר ביגו לפסטר, מתקבלת במיכלים בירה מקולקלת וחמוצה. פסטר היה כבר אז מדען בעל שיעור קומה בינלאומי: הוא זכה באות ליגיון הכבוד הצרפתי על תגליות חשובות בתחום הכימיה, ובגיל 27 בלבד כבר מונה לפרופסור לכימיה באוניבסיטת שטרסבורג. האם יסכים הפרופסור המכובד, שאל ביגו, להעיף מבט בבעיה שלו?

פסטר היה, מן הסתם, אדם עסוק. הוא אמנם האמין שתפקידו של המדע לשרת את התעשייה ולסייע לה - אבל אפשר להניח שהמדען המפורסם קיבל לא מעט בקשות כאלה. ובכל זאת, הוא הסכים לסייע לביגו. מדוע?

ובכן, מסתבר שפסטר כבר חשד, עוד בטרם פגש את ביגו, שתסיסה היא תופעה שקשורה ליצורים חיים. פסטר קרא את מחקריהם של תיאורוד שוואן ועמיתיו ואף שחזר חלק מהניסויים שלהם. בנוסף, הוא עצמו גילה שלאלכוהול אמיל - אחת התרכובות שמופיעות במיץ סלק שעבר תסיסה - יש מבנה מרחבי (זאת אומרת, הסידור של האטומים בתוך המולקולה) שמעיד על כך שמקורה של המולקולה הוא ביצור חי. פסטר היה סקרן לגלות מהו הקשר בין המיקרואורגניזמים שחיים במיץ הסלק, ותהליך התסיסה.

פסטר, אם כן, נטל דוגמיות ממיכלים תקינים ומקולקלים, ובחן אותן. בדוגמיות התקינות הוא מצא, כצפוי, אלכוהול, פחמן דו-חמצני ושמרים עגולים ורגילים לגמרי. אבל הבירה המקולקלת, גילה פסטר, מכילה גם חומצת חלב - אותה התרכובת שאפשר למצוא ביוגורט, למשל, ומעניקה לו את טעמו החמצמץ. מוזר: איך הגיעה חומצת חלב למיכל הבירה? ובכן, כשהביט פסטר בדוגמיות המקולקלות תחת המיקרוסקופ הוא גילה בהן דבר מה נוסף: יצורים קטנטנים ומאורכים, כמו שרוכים דקים. היו אלה בקטריות, ופסטר הבין שהבקטריות האלה הן אלה שמפיקות את חומצת החלב.

פסטר המשיך את מחקריו, ובדגימות של הבירה התקינה גילה גם כמויות זעירות של תרכובות נוספות, בנוסף לאלכוהול. התרכובות הנוספות האלה, מסתבר, היו בעלות מבנים כימיים מורכבים מאוד: הרבה יותר מורכבים ממולקולות האלכוהול. פסטר הכיר, מן הסתם, המון סוגים של תהליכים כימיים שונים ומשונים - אבל אף אחד מהם לא היה מסוגל להפיק תרכובות מורכבות כל כך. אז מאין הגיעו התרכובות הנוספות האלה לתוך הבירה?

פסטר עשה אחד ועוד אחד - והגיע למסקנה שהתהליכים הכימיים שיוצרים את המולקולות המורכבות האלה מתחוללים בתוך היצורים החיים שצפים בתמיסה. זאת אומרת, תסיסה אלכוהולית מתרחשת כשהשמרים קולטים לתוכם את מולקולות הסוכר של מיץ הסלק, והופכות אותן - בדרך כלשהי - לאלכוהול, פחמן דו-חמצני ותרכובות נוספות. חומצת חלב היא גם כן תוצר של תסיסה, אבל במקום שמרים - הפעם אלו הבקטריות שקולטות את מולקולות הסוכר, ופולטות חומצת חלב. כשהבקטריות האלה גדלות בתוך חלב וממירות את הסוכר שבחלב לחומצת חלב, אנחנו מקבלים יוגורט - אבל כשהן מסתננות בטעות לתוך מיכל בירה, אנחנו מקבלים בירה מקולקלת.

פסטר פרסם את מסקנותיו במספר מאמרים בסביבות 1860, ועולם הכימיה - והביולוגיה - הוכה בהלם. מחקריו של פסטר עמדו בסתירה מוחלטת לטענותיהם של יוסטוס פון לייביג, פרידריך ווהלר וינס ברצליוס: מסתבר שיש משהו ביצורים חיים שהוא שונה מעצמים דוממים, משהו שמאפשר להם להוציא לפועל תגובות כימיות מורכבות ומסובכות מעל ומעבר לכל מה שהכירו הכימאים עד אז.