על דיכאון ותרופות נוגדות-דיכאון

כתב: רן לוי

" אני לא יכולה להגיד לך - זה תחושות של אמא. אני גם זוכרת שיחה עם אחותי, שהיא אשת מקצוע, ואמרתי לה - טלי בדיכאון. אני ממש זוכרת השיחה הזו איתה. והיא אמרה לי, טלי? מה את מבלבלת במוח, אין מצב.  אמרתי לה - אני אומרת לך, היא לא כמו אתמול. זה היה בדצמבר 2013."

זו עירית ברקן. טלי, בתה בת השתיים עשרה של עירית, סבלה באותה התקופה מקשיים נפשיים לא פשוטים.

"טלי גם שחתה, ואני זוכרת אותה באמונים שוחה מדהים, ומגיעה לתחרות - ולא מתפקדת. זאת אומרת הנפש בכלל לא יכלה להתמודד למרות שבגוף היו יכולות. אצלי זה הדליק ממש נורה אדומה."

ואכן, תחושת הבטן של עירית התבררה כנכונה. זו טלי עצמה, היום בשנות העשרים לחייה.

"אז ברגע שחזרתי לטיפול פסיכולוגי, אז באמת המטפלת שלי אמרה - אוקיי כנראה משהו פה לא לא מספיק. אני חושבת שהיא פנתה זה להורים שלי ואמרה שצריך פסיכיאטר, שאני צריכה לראות פסיכיאטרית, שאולי צריך פה איזושהי התערבות תרופתית ועוד איזושהי דעה מקצועית רפואית. ובאמת הלכתי לפסיכיאטרית ושם זה טיפול שהוא קצת אחר מפסיכולוגי. והיא מאוד מהר עלתה על זה והבינה שאני חושבת נכון שיש פה איזה משהו שמצריך טיפול תרופתי, והתחלתי טיפול תרופתי לדיכאון לחרדות."

תרופות נוגדות-דיכאון הן היום הקו הראשון במאבק נגד דיכאון קליני, ולכן אין פלא שברגע שאובחנה טלי כלוקה במחלה היא החלה לקבל טיפול תרופתי.

"[עירית] אנחנו קיוינו שהיא תקבל איזו תרופה ו…

[טלי] שיקרה קסם.

[עירית] שהכדורים יעזרו, ואנחנו חוזרים לשגרה."

אני חושב שאפשר להזדהות עם תקוותיהן וציפיותיהן של טלי ועירית מהטיפול התרופתי. אנחנו רגילים לכך שכשאנחנו חולים או סתם מרגישים לא טוב, אנחנו לוקחים אנטיביוטיקה או משכך כאבים - ובתוך כמה שעות, או אולי כמה ימים, הכל מסתדר. "קסם," כפי שכינתה זאת טלי.

אבל זה ממש לא מה שקרה.

"[עירית] היו לה מחשבות אובדניות, וסימנים של…שהיא לא רוצה לחיות יותר. היא הייתה דוקרת את עצמה, חותכת את עצמה כל מיני כאלה. אז אנחנו ליווינו אותה 24 שעות, לא נתנו לה להיות לבד.

[טלי] ישנו איתי בהתחלה.

[עירית] ישנו איתה תקופה לא קצרה בחדר, ועשינו ממש תורנות לילה. [...] ובסופו של דבר, זו הייתה גם החלטה עם טלי, וגם עם הפסיכיאטרית וגם עם הפסיכולוגית, שכדאי למצוא מקום אשפוזי. להביא אותה כדי לעזור לה להגיע למקום אחר, שהיא תוכל לחזור לאיזושהי שגרת חיים."

דיכאון קליני היא מחלת הנפש הנפוצה ביותר בעולם המערבי: לא פחות משבעה אחוזים מהנשים בישראל וארבעה אחוזים מהגברים ילקו בה במהלך חייהם.  הנזק הכלכלי כתוצאה מדיכאון נאמד, בארה"ב לבדה, בלמעלה ממאה מיליארד דולר בכל שנה - ועוד לא אמרנו כלום על המחיר הכבד שמשלמים בני משפחותיהם וחבריהם של הלוקים בדיכאון כחלק מהנזק הסביבתי של המחלה הזו.

אין פלא, אם כן, שבשבעים השנים האחרונות תרים החוקרים בקדחתנות אחר תרופה לטיפול בדיכאון - אבל למרות כל המאמצים ולמרות שהיו לא מעט פריצות דרך מרתקות במחקר, עדיין לא הצלחנו למצוא מזור למחלה הזו, שגורמת לסבל כה עז לחולים ולבני משפחותיהם. מדוע? מה הופך את הדיכאון לאתגר כה גדול עבור הרפואה המודרנית, ומה טומן בחובו העתיד לגבי הטיפול במחלה? אלה יהיו השאלות שיעמדו במרכז הפרק הזה.

ראש מלא תלתלים

אם השם 'עירית ברקן' מצלצל לכם מוכר, זה כנראה מכיוון ש -

"בתחילת שנות השמונים הייתי אלופת ישראל ושיאנית ישראל במשחה הגב. יצגתי את ישראל בתחרות בינלאומיות."

אומרים ששחייה מקצוענית דורשת חוסן נפשי גבוה במיוחד, אבל ספק אם האימונים של עירית הכינו אותה למסע הייסורים שתעבור לצד בתה.

"טלי הילדה לפני גיל בית ספר הייתה שובבה ועליזה ורוקדת הרבה, ושמחה עם ראש מלא מלא תלתלים ועיניים בהירות גדולות."

"ובאמת החרדות התחילו ממש בכיתה ב', ממש בגיל הצעיר, עם המעבר מהחטיבה הצעירה לכיתה ב' שהיה לה לא פשוט. ובאמת הוצפה בהמון חרדות, שהתבטאו בלרוקן את כל התיק ולהחזיר חזרה, ובבוקר עוד פעם לרוקן את כל התיק ולהחזיר הכל חזרה. ואם אם משהו לא יבוא והיא לא תכין שיעורי בית או תשכח איזה חפץ או מחברת, זה יירשם בתיק האישי, ואז תבוא המשטרה…באמת זה מין תרחיש כזה של סיפור כזה. המון הקאות בבוקר. אפילו היו שתי הקאות - אחת בבית, אחת בדרך לבית הספר. היא הבת הצעירה, זה לא היה עם האחיות שלה. זאת אומרת, זה די מהר הדליק נורה והבנו שיש פה משהו שונה."

טלי ברקן.

"אני זוכרת את עצמי ילדה פוחדת, ממש..,כאילו הולכת על ביצים. שיש המון דברים שמלחיצים אותי או מדאיגים אותי, ואני מתעסקת בדברים שאני לא אמורה להתעסק בהם אולי באיזשהו מקום."

"המון מחשבות ופחדים על כל מיני סיטואציות של ילד ביום יום. בית ספר, ניקיון.  [...] בית ספר בשבילי היה התמודדות שהיא מאוד קשוחה ומלווה בהמון פחד מלשכוח אפילו עפרונות או את המחברת, ולבדוק שלוש פעמים שיש לי את כל הדברים בילקוט ואת כל הדברים בקלמר ושכל הטושים עובדים."

עירית ובעלה החליטו לפנות לייעוץ מקצועי, ובכיתה ד' הופנתה טלי לטיפול פסיכולוגי.

"זה נתן לי זה היה לי כלי מאוד טוב, למעשה בסוף היסודי כבר סיימתי טיפול כי הייתי במקום טוב."

אבל אז…

"עברתי לחטיבה ובחטיבה יש הרבה שינויים: עוברים כיתה, עוברים בית ספר. אני גם שחיתי, כמו אמא, הייתי באמת גם במסגרת מאוד אינטנסיבית של שחייה. [...] זה היה הרבה אמונים וגם הייתי בבית ספר בכיתה של מצטיינים אז נוצר המון המון… איזה שהוא מקום של המון לחץ. [...]

ואז לאט לאט נהייתי חולה, חולה פיזית. הרבה. פה דלקת גרון, שם כאב ראש, פה חום עוד פעם חום וכאבי בטן. [...] אז היו המון קשיים של זה, ובסוף היה לי תקופה שחשבו שאולי יש לי אפילו מחלת נשיקה והתקופה ארוכה שלא הגעתי, אני חושבת איזה חודש."

לכאורה, היה מדובר באוסף של מחלות אקראיות שבמקרה תקפו את טלי בזו אחר זו. אבל לעירית, שהכירה את בתה, הייתה תחושת בטן חזקה שמדובר במשהו אחר לגמרי. כפי ששמעתם בפתיחה, היא התעקשה על חזרה לטיפול פסיכולוגי, שבסופו של דבר הוביל לאבחון הנכון.

דיכאון

אנחנו לא יכולים לכעוס על אנשי המקצוע על שלא זיהו את הדיכאון שהלך והשתלט על נפשה של טלי בת השתיים עשרה: מדובר באחת המחלות המאתגרות ביותר לאבחון, במיוחד במקרים של דיכאון קל או בינוני. התסמינים הנפשיים העיקריים של המחלה - עצבות, הערכה עצמית נמוכה ומחשבות שליליות ופסימיות - הן תופעות שכמעט כולנו חווים בשלב כזה או אחר של חיינו, למשל בעקבות פרידה, אובדן של אדם יקר או תקופה קשה בעבודה.

זו אולי אחת מהסיבות לכך שרוב הלוקים בדיכאון פונים לראשונה לרופא שלהם דווקא בגלל התסמינים הפיזיים של המחלה: קשיי שינה, כאבי ראש, כאבי שרירים, עייפות, שינויים בתיאבון או בעיות בדרכי המעיים. איש לא יודע להסביר במלואו את הקשר בין התסמינים הפיזיים והנפשיים של הדיכאון, אבל הניסיון המצטבר לימד את הרופאים שככל שהחולה מדווח על מספר גבוה יותר של תסמינים גופניים - כך גדל הסיכוי שהוא או היא לוקים, למעשה, בדיכאון קליני. דיכאון יכול להיות חד-פעמי או לתקוף את החולה בגלים, ובחלק לא מבוטל של המקרים יחלוף מעצמו בתוך מספר חודשים - אבל לרוע המזל, לרופאים אין דרך להבחין בין דיכאון חולף או ממושך יותר.

הדיכאון מלווה את המין האנושי מאז שחר ימי ההיסטוריה: אפשר למצוא אזכורים של המחלה בטקסטים בבלים, מצרים וסינים עוד מהאלף השני לפני הספירה. היוונים והרומאים כינו את המחלה בשם 'מלנכוליה', אבל האופן שבו תיאר אותה הרופא היווני הקדום גלנוס (Galen) לא משאיר מקום לספק שמדובר באותו הדיכאון שמוכר לנו כיום:

"למרות שכל חולה מלנכולי מתנהג מעט אחרת מלוקים אחרים במחלה, נדמה שכולם מלאים בפחד ויאוש. הם אינם מסוגלים ליהנות מהחיים, שונאים אנשים אחרים, אבל לא כולם מבקשים למות. באופן מעט מוזר, חלקם מפחדים מהמוות ומבקשים למות - בעת ובעונה אחת."

עשרות ואולי מאות של טיפולים שונים נוסו לאורך ההיסטוריה: טקסים דתיים לגירוש ה'שד' המסתורי שהשתלט על נפשו של החולה, הקזת דם וחוקנים כדי להפטר מעודף 'מרה שחורה' שאולי הצטברה בגופו, טבילה במים חמים, טבילה במים קפואים. קשירה. הרעבה. מכות… שום דבר לא עבד. ככל שהתקדמה הרפואה כך הפכו הטיפולים הניסיוניים לקיצוניים יותר, כמו למשל לובוטומי - חיתוך פיזי של האונה הקדמית של המוח - ושימוש בסמי הרדמה חזקים כדי להכניס את החולים לתרדמת למשך ימים שלמים. ועדיין, שום דבר לא עבד.

'החולים רוקדים במסדרונות'

ואז, ב-1951, התרחשה פריצת הדרך הראשונה.

שורשיה של ההצלחה הזו טמונים, תופתעו לשמוע, בנחישותו של אדולף היטלר למרר את חייהם של תושבי לונדון בזמן מלחמת העולם השניה. טילי ה- V2, שאלפים מהם שוגרו על בירתה של בריטניה, הונעו בדלק בשם הידרזין (Hydrazine) - ובתום המלחמה נותרו לגרמנים טונות רבות של החומר הזה, שלא היה בהם כל שימוש. מכיוון שמחקרים קודמים העלו שהידרזין עשוי לשמש כחומר גלם טוב עבור יישומים רפואיים, חילקה הממשלה הגרמנית את ההידרזין העודף שהיה ברשותה לחברות רפואיות, כדי שיפתחו בעזרתו תרופות חדשות.

אחת החברות שקיבלה את ההידרזין הייתה חברת התרופות השוויצרית הופמן-לה רוש, שפיתחה תרופה ניסיונית לטיפול בשחפת איזוניאזיד (Isoniazid). ב-1951 קיבלו את התרופה החדשה צמד חוקרים אמריקנים, ארווין סליקוף (Selikoff) ואדוארד רוביטזק (Robitzek), שניסו אותה על חולי שחפת סופניים בבית חולים בסטטן-איילנד. האיזוניאזיד התבררה כיעילה מאוד בטיפול בשחפת, אבל סליקוף ורוביטזק הבחינו גם בתופעת לוואי מעניינת.

"עירור כללי ועדין. החולים מפגינים מרץ מחודש, ולעיתים עד כדי יצירת בעיות משמעת."

המילים 'בעיות משמעת' הוא, כפי שאולי אתם יכולים לנחש, ביטוי מכובס ליצר המיני המחודש שהתעורר אצל מי שקיבלו את התרופה הניסיונית, לצד רוממות נפש ושמחת חיים מחודשת. "החולים רוקדים במסדרונות," כתבו סליקוף ורוביטזק. השיפור במצב רוחם של החולים היה מודגש במיוחד מכיוון ששחפת ודיכאון, ידעו כבר הרומאים הקדמונים, הולכים יד ביד: עד כדי שבעים אחוזים מחולי השחפת לוקים גם בדיכאון קליני, ואולי זו גם הסיבה לכך להתעניינות של סליקוף ורוביטזק בשיפור במצב רוחם של החולים.

בתחילה שיערו החוקרים כי השיפור במצבם הנפשי של המטופלים נבע מעצם ההטבה בתסמינים של השחפת, שהרי ברור שמי שכבר אין לו שחפת, נעשה מאושר יותר… אבל אז הבחינו שמטופלים שהפסיקו לקבל את האיזוניאזיד שבו לסבול מדכדוך ועצבות, למרות שכבר נרפאו מהשחפת עצמה. הגילוי הזה הביא אותם למסקנה שהאיזוניאזיד משפיע על הדיכאון ללא קשר לשחפת - מסקנה שאוששה על ידי מספר רופאים אחרים שערכו ניסויים דומים.

זו הייתה פריצת דרך רפואית אדירה, והופמן-לה רוש החלה לשווק את האיזוניאזיד, לצד פעילותה כנגד השחפת, גם כתרופה נוגדת-דיכאון. אבל לרוע המזל, בתוך שנים ספורות התברר כי היא גורמת לתופעות לוואי חמורות: עלייה משמעותית בלחץ הדם, כאבי ראש, סחרחורות, נימול בידיים והתכווצויות שרירים. תופעות הלוואי האלה הביאו לכך שב- 1961 הוסרה התרופה מהמדפים והשימוש בה הופסק.

אבל למרות שהאיזוניאזיד לא הוכיח את עצמו כטיפול אפקטיבי בדיכאון, הוא בהחלט גרם לשינוי תפיסתי משמעותי אצל הפסיכיאטרים. עד אותו הזמן, ה"תרופות" היחידות בארגז הכלים של הפסיכיאטרים לטיפול בדיכאון היו סמים כדוגמת אופיום ואמפטמינים - אבל אלה לא היו תרופות במובן המקובל של המילה: הן רק הישרו במטופלים רוגע זמני מאוד - במחיר של חוסר תפקוד, וסכנה מוחשית להתמכרות קשה ואפילו למוות ממנת יתר. האיזוניאזיד, לעומת זאת, אפשרה לחולים לחזור לתפקוד כמעט נורמלי.

השערת המונואמין

ויותר מכך, האיזוניאזיד גם סימן כיוון מחקר חדש לגמרי לגבי המנגנון הביולוגי שגורם לדיכאון: קבוצה מסוימת של כימיקלים במוח המכונים 'נוירוטרנסמיטורים מונואמינים' (או 'מוליכים עצביים', בעברית תקנית).

כדי להסביר את המנגנון הזה, בואו נתאר ראשית כל את האופן שבו מתקשרים תאי העצב במוח - הנוירונים - זה עם זה.

נוירון טיפוסי נראה כמו תמנון בעל אלף זרועות: יש לו גוף מרכזי שבו נמצא גרעין התא ומערכות בסיסיות נוספות,  ומתוך הגוף המרכזי הזה יוצאות המוני שלוחות דקות וארוכות שהן 'קווי התקשורת' של התא אל הנוירונים האחרים שבסביבתו. אחד מקווי התקשורת האלה הוא ה'אקסון', שהוא קו התקשורת שדרכו עובר המידע היוצא מן התא, מידע שמיוצג על ידי פולסים חשמליים שנשלחים מגוף התא ונעים לאורך האקסון, כמו מכונית שנוסעת בתוך מנהרה. 

אבל המנהרה, מסתבר - חסומה. כשאקסון מגיע קרוב לנוירון אחר, הוא לא נוגע בו ישירות - אלא ישנו רווח זעיר בין כמה עשרות ננו-מטרים, המכונה 'סינפסה', שמפריד ביניהם ולא מאפשר לפולס החשמלי לעבור מהנוירון השולח אל הנוירון המקבל - כמו הרווח בין שני רציפים מקבילים בתחנת רכבת.

אבל אם אותות חשמליים לא יכולים, פיזית, לעבור בין הנוירונים - כיצד בכל זאת מעבירים הנוירונים מסרים ביניהם? כאן נכנסים לתמונה הנוירוטרנסמיטרים המונואמינים. כשהפולס החשמלי מגיע אל קצה האקסון, קצה המנהרה, הוא גורם לאקסון להפריש אל הרווח שבין הנוירונים מולקולות מסוימות: אלו הם הנוירוטרנסמיטורים. המולקולות האלה מתפשטות בתוך הרווח של הסינפסה כמו טיפת צבע שמתפשטת בתוך כוס מים, עד שהן מגיעות אל ה"גדה" השניה של הסינפסה. שם, בנוירון המקבל, הן מוצאות קולטנים שמתאימים להם, כמו מנעול שנכנס לתוך מפתח. ברגע שנוירוטרנסמיטר נצמד לקולטן המתאים לו, הוא גורם לתגובת שרשרת שבסופו של דבר מביאה להיווצרותו של פולס חשמלי חדש בתוך הנוירון המקבל.

אבל כאן אנחנו ניצבים בפני בעיה. אם הרווח שבין הנוירונים מלא בנוירוטרנסמיטרים, המולקולות הללו יפגשו שוב ושוב בקולטנים שבצידה השני של הסינפסה, כמו מישהו שלוחץ על מקש במקלדת ולא משחרר אותו. במקום שיווצר פולס חשמלי בודד בנוירון המקבל - ה'כפתור הלחוץ' הזה יגרום לעוד פולס, ועוד פולס, ועד אחד ועוד אחד…מה עושים? איך גורמים לנוירוטרנסימטרים שבסינפסה להפסיק לעורר את הנוירון המקבל?

הפתרון טמון במספר מנגנונים שדואגים לסלק את נוירוטרנסמיטורים מהסינפסה ברגע שעשו את פעולתם. אחד המנגנונים האלה, שרלוונטי לעניין שלנו, הוא אנזים בשם מונואמין אוקסידאז', שתפקידו לפרק את הנוירוטרנסמיטורים העודפים ו"לנקות" את הסינפסה שבין הנוירונים כך שתהיה מוכנה לקבל פרץ חדש של נוירוטרנסמיטורים ברגע שיגיע פולס חשמלי חדש. אם תרצו, המונואמין אוקסידאז' הוא זה שדואג לסלק את האצבע שלוחצת על מקש המקלדת, כדי שאפשר יהיה ללחוץ עליו שוב בפעם הבאה.

האיזוניאזיד, מסתבר, פועל על המונואמין אוקסידאז' הזה. הוא מעכב את פעולתו, ומונע ממנו לפרק את נוירוטרנסמיטורים שבסינפסה. זה גם המקור לשם הכללי של סוג זה של תרופות: MAOI - Monoamine Oxidase Inhibitor.

התובנה הזו גרמה לחוקרים להזדקף בכסאותיהם: אם כשאנחנו משבשים את פעולתו של האנזים שמפרק את הנוירוטרנסמיטורים רואים שיפור ברור בדיכאון - זה אומר שיש קשר בין נוירוטרנסמיטורים לדיכאון. מכאן צמחה, בפעם הראשונה בהיסטוריה, השערה מדעית אמיתית לגבי מקורה של מחלת הדיכאון: 'השערת המונואמין'. תחשבו על זה רגע - זה מאוד פשוט: האיזוניאזיד מפריע לאנזימים לסלק את הנוירוטרנסמיטורים, והם הולכים ומצטברים בתוך הסינפסה, כמו פח אשפה שאף אחד לא מרוקן אותו. הסינפסה מתמלאת בעוד ועוד ועוד נוירוטרנסמיטורים, עד שלפתע, בום - אין דיכאון! זה אומר שאולי הבעיה שהובילה לדיכאון הייתה שלא היו מספיק נוירוטנסמיטורים בתוך הסינפסה.

ההשערה פורצת הדרך הזו קיבלה משנה תוקף בעקבות שלוש תגליות נוספות, בערך באותו הזמן.

הראשונה הייתה מחקר של רופא שוויצרי בשם רונלד קוהן (Kuhn), שהעניק למטופליו חולי הדיכאון תרופה ניסיונית נוספת בשם אימיפראמין (Imipramine). האימיפראמין פועל גם כן על הנוירוטרנסמיטורים שבמוח - אבל מנגנון הפעולה שלו שונה לגמרי: לא נכנס כרגע לפרטים הטכניים, אבל בשורה התחתונה - גם האימיפראמין גורם לעלייה בריכוז הנוירוטרנסמיטורים בתוך הסינפסה, בדיוק כמו האיזוניאזיד, וההשפעה שלו על חולי הדיכאון היתה גם כן דרמטית באותה המידה.

"החולים נראים יותר שמחים. קולותיהם, עד כה חלשים ונדכאים, נשמעים כעת רמים יותר. הם תקשורתיים יותר, והאנחות והבכי נעלמו. הדיכאון, שבה לידי ביטוי בעצבות, עצבנות וחוסר סיפוק - פינה את מקומו לחברותיות ושמחה. [...] הם יוזמים קשרים חברתיים עם אנשים אחרים, מתחילים בשיחות, משתתפים בחיי היום יום של הקליניקה, כותבים מכתבים ומגלים עניין מחודש בחיי המשפחה שלהם. [...] כמה וכמה פעמים העידו בפני הרופא בני משפחה נפעמים, שהם לא ראו את יקיריהם במצב רוח טוב כל כך מזה שנים רבות. [...] אחד החולים, שטופל באמצעות פסיכותרפיה במשך שנים ארוכות והראה רק שיפור מזערי - [...] הפגין לפתע שיפור דרמטי במצב הרוח, בתוך שבוע אחד בלבד."

התגלית השניה הייתה תרופה נוספת בשם רֶסֶרפִּין (Reserpine), שנועדה לטיפול ביתר לחץ דם: אחת מתופעות הלוואי שלה, גם אצל בעלי חיים, הייתה דיכאון אצל המטופל. חקירה מעמיקה הראתה שהתרופה גורמת לירידה בריכוז הנויוטרנסמיטורים - עוד הוכחה פוטנציאלית להשערת המונואמין. ולבסוף, ניתוח שלאחר המוות על חולי דיכאון שהתאבדו גילה שאכן היה במוחם ריכוז נמוך במיוחד של נוירוטרנסמיטור בשם סרוטונין.

תרופות דור-שני

ההצטברות הברורה של עדויות לטובת השערת המונואמין הביאה לפרץ של מחקרים נוספים אודות הנוירוטרנסמיטורים השונים, תפקידיהם והקשר שלהם למחלת הדיכאון. היה ברור שהתרופות הקיימות - גם האיזוניאזיד וגם האימיפראמין - לא מספיק טובות בגלל תופעות הלוואי החריפות שלהן. שתי התרופות האלה משפיעות באופן גורף וללא הבחנה על המון נוירוטרנסמיטורים שונים במוח, כמו חתול שהולך על מקלדת ולוחץ על כל מיני כפתורים אקראיים: היה צורך בתרופות חדשות ומדוייקות יותר, שיפעלו על נוירוטרנסמיטורים ספציפיים.

אבל בתחילה, חברות התרופות לא ממש רצו להתעסק בזה. התפיסה המקובלת הייתה שאין הרבה חולי דיכאון בעולם, ולכן לא משתלם להשקיע כסף בפיתוח של תרופות נגד המחלה. היום אנחנו יודעים מאין מגיעה התפיסה הכל כך שגויה הזו: הבושה והסטיגמה החברתית של המחלה הקשה הזו, שגרמה לחולים להסתתר ולא לבקש עזרה.

אבל הפסיכיאטרים החלו מפעילים יותר ויותר לחץ על חברות התרופות. עבורם, התרופות נוגדות-הדיכאון היו ברכה משמיים, מכיוון שעד אותו הזמן לא היו להם שום כלים אמיתיים להתמודד עם הדיכאון. תחשבו על הפסיכיאטר הממוצע בשנות החמישים, שפוגש חולה דיכאון בקליניקה שלו. הוא יכול לנסות איתו פסיכותרפיה, אבל הוא יודע שזה כנראה לא יעזור. הוא יכול לתת לו סמים, אבל זה גם לא יעזור וגם מסוכן לחולה. מה עוד הוא יכול לעשות, חוץ משלוח את החולה המסכן לבית משוגעים?... ובחדר ליד יושב רופא משפחה שמקבל חולים בכל מיני מחלות שפעם נחשבו למסוכנות מאוד, כמו דלקת ריאות למשל - נותן להם כדור אנטיביוטיקה קטן, והופ!... הבעיה נפתרה. הפסיכיאטרים רצו מאוד תרופות נוגדות-דיכאון, והמחקרים שלהם בשנות השישים והשבעים - שהיו מבוססים על כלי אבחון מודרניים וטכניקות סטטיסטיות מתקדמות - שכנעו בסופו של דבר את חברות התרופות שלמעשה, יש הרבה יותר חולי דיכאון מכפי שאיש העז אפילו לשער, ובכך נסללה הדרך לפיתוחן של תרופות חדשות נגד דיכאון.

הדור שני של תרופות נוגדות דיכאון, שהופיעו בתחילת שנות השמונים, מכונה SSRI והן היו מדויקות ומכוונות יותר מתרופות הדור הראשון. זימלדיין (Zimeldine), התרופה הראשונה שיצאה לשוק, ירדה מהמדפים אחרי שישה עשר שבועות בלבד בעקבות תופעות לוואי חמורות שנתגלעו אצל חלק מהמשתמשים - אבל התרופה הבאה הייתה סיפור אחר לגמרי. אלי לילי (Eli Lilly), חברת התרופות שפיתחה אותה, ערכה בדיקות מקיפות במשך כמעט עשור שלם - וכשהפרוזק עלתה על המדפים ב-1987, היא הפכה כמעט מייד ללהיט היסטרי, עם למעלה מחצי מיליון מרשמים בכל חודש. אלי לילי העריכה כי התרופה תכניס לה כמאה שבעים וחמישה מיליון דולר בתוך שלוש שנים - אבל בפועל, החברה הרוויחה פי שניים מכך בתוך שנתיים בלבד. חלק מההצלחה של פרוזאק נרשמת גם לזכות האפקטיביות שלה בהפרעות נפשיות אחרות כדוגמת חרדה, וזאת למרות שמנגנון הפעולה שלה השפיע על נוירוטרנסמיטר אחד בלבד, סרוטונין. בעקבות ההצלחה האדירה של פרוזאק הופיעו חיש מהר תרופות חדשות נוספות, כגון זולופט (Zoloft) ב-1991 ופקסיל (Paxil) ב-1992.

ההצלחה הזו גרמה, כפי שקורה בדרך כלל, לגל ריאקציונרי של התנגדות לתרופות הפסיכיאטריות מצד רופאים ופרשנים שטענו - ובמידה מסוימת של צדק - שהפסיכיאטרים מחלקים את התרופות האלה בקלות רבה מדי, גם במקרים שבהם אין בהן צורך. היו דיווחים בתקשורת על אנשים שקיבלו מרשמים לפרוזק ודומותיה בשביל פחד מדיבור בפני קהל, תסמונת קדם וסתית - והיו אפילו וטרינרים שהעניקו אותה לכלבים. הויכוח בשאלה האם ראוי להשתמש בתרופה נוגדת-דיכאון גם כשהמטופל אינו לוקה במחלה פסיכיאטרית אלא "רק" נמצא במצב נפשי לא טוב - למשל, בגלל קשיים בזוגיות או בעבודה - ממשיך גם בימינו, לאור העובדה שתרופות נוגדות דיכאון הן התרופות הפסיכיאטריות הנפוצות ביותר בימינו ובין התרופות הנפוצות ביותר בכלל - אבל ברשותכם, לא נכנס לעובי הקורה של הויכוח הזה במסגרת הפרק הנוכחי.

מה לא בסדר בהשערת המונואמין?

בכל אופן, אין כמעט ויכוח על כך שהתרופות הללו חוללו מהפכה בטיפול במחלת הדיכאון, והביאו מזור למיליוני חולים בעשורים האחרונים. אבל באופן פרדוקסלי, למרות ההצלחה הזו - ככל שחלף הזמן כך הלך והתערער ביטחונם של החוקרים בהשערת המונואמין, ההשערה לפיה הגורם לדיכאון טמון בריכוז נמוך מדי של נוירוטרנסמיטורים בתוך הסינפסות.

הסימן הראשון שמשהו לא בסדר בהשערה הזו היה העובדה הפשוטה שהתרופות נוגדות-הדיכאון לא מצליחות לעוזר לכל החולים - כפי שראינו במקרה של טלי בת השתיים-עשרה, שהטיפול התרופתי שקיבלה לא שיפר את מצבה לאורך זמן. הסטטיסטיקות מראות שרק כחמישים אחוזים מהמטופלים חווים שיפור בעקבות טיפול בתרופות נוגדות-דיכאון, וגם התרופות המודרניות ביותר - תרופות דור שלישי, כפי שהן מכונות - לא מצליחות לשפר את הסטטיסטיקה המטרידה הזו.

הבעיה השניה עם ההשערה הזו היא שגם במקרים שבהם התרופות כן מצליחות לעזור, חולף המון זמן יחסית - ימים עד שבועות - מהרגע שהמטופל נוטל את התרופה, ועד שהיא מתחילה להשפיע. זה משונה, מכיוון שההשפעה של התרופה על המוח היא די מיידית: זאת אומרת, בתוך זמן לא רב לאחר נטילה הכדור אפשר כבר לראות את העלייה בריכוז הנוירוטרנסמיטורים במוח. אבל אם יש יותר נוירוטרנסמיטורים מיד לאחר נטילת התרופה - מדוע לוקח לה כל כך הרבה זמן להשפיע על הדיכאון?...

בשנים האחרונות הצטברו מחקרים רבים שמצביעים על כך שלמרות שיש קשר מובהק בין ריכוזם של הנוירוטרנסמיטורים במוח ובין הדיכאון - כנראה שהקשר הזה אינו חד וחלק, וישנם גורמים נוספים או מנגנונים נוספים שמעורבים בהיווצרות הדיכאון. מקובל לומר שדיכאון נובע מ'חוסר איזון במוח' - דהיינו, חוסר איזון בנוירוטרנסמיטורים - אבל זה כנראה לא נכון, או לכל הפחות לא הסבר מושלם. יש עדויות ברורות לקשר בין הגנטיקה של אדם לסיכוי להתפרצות דיכאון אצלו, לקשר אל אירועים טראומטיים בילדות, אולי קשר להפרעות בשעון הביולוגי, או לאוכלוסיית החיידקים שמתגוררת אצלנו במעי או אולי לסטרס כרוני…אבל בשורה התחתונה, אחרי למעלה משבעים שנות מחקר ומי יודע כמה מיליארדי דולרים שהושקעו בעניין - אנחנו עדיין לא יודעים מה גורם לדיכאון. התרופות שיש בידינו הן כמו פטיש, במובן של הפתגם הידוע: 'כשיש לך פטיש, כל בעיה נראית כמו מסמר.' הפסיכיאטרים נותנים את התרופות למטופלים שלהם פשוט מכיוון שזה הכלי הכמעט-יחיד שיש להם כדי להתמודד עם הדיכאון במסגרת ביתית, ואין להם מושג אמיתי אם התרופות יעזרו לחולה ובאיזו מידה.

"[אילן] קוראים לי אילן טל, אני פסיכיאטר, מומחה פסיכיאטריה של המבוגר, מנהל את מרכז טל שהוא קליניקה לתמיכה רגשית ונפשית."

כמי שפוגש המון חולי דיכאון במסגרת עבודתו, ד"ר אילן טל מציין עוד שתי סיבות חשובות לפופולריות האדירה של תרופות נוגדות דיכאון, למרות העובדה שאנחנו יודעים שהן אינן נוגעות בשורש הבעיה שמובילה לדיכאון. ראיין את ד"ר טל - נתן פוזניאק, איש התחקירים שלנו.

"[אילן] מצד אחד יש התפרקות של קהילות. פעם היינו גרים בכפר, היום בעיר והקהילה יותר התפרקה, ובמקביל אנחנו יותר מודעים לבעיות בבריאות הנפש ויש פחות סטיגמה עליהן ויותר נטייה מצד האוכלוסייה להשתמש בשירותים של בריאות הנפש. גם כי הם נדרשים מתפקד, גם כי מרגישים את המצוקה, גם כי הסטיגמה ירדה, ואז נוצר פער בעצם בין כמות המטפלים הזמינים, באופן ציבורי ובאופן פרטי שיכולים לקחת טיפולים, לבין כמות האנשים שזקוקים לאיזשהו... לאיזשהי עזרה. זה הולך ומחמיר כל הזמן.

דיכאון, על אף ש... שהסיכוי לדיכאון באוכ' הוא בערך 20%. אחד מכל חמישה אנשים ילקה בדיכאון במהלך חייו. אתה מבין שאין מספיק פסיכיאטרים כדי לטפל בזה, אין מספיק גם פסיכולוגים כדי לטפל בזה, ומכאן שגם מי שמגיע לטיפול הרבה פעמים מגיע בעצם לרופא משפחה שלו. בוא נחשוב על תל אביב כדוגמא מול אילת. אילת יש מעט פסיכיאטרים, אז ברוב המקרים המטופל יגיע לרופא משפחה אניוויי. בתל אביב הוא עוד יכול לבחור. בוא נלך לאיסלנד. ככל שהמקום יותר פריפרי זה ברור שרמת התחלואה לא משתנה וכמות אנשי בריאות הנפש נמוכה. ולכן בעצם עם הזמן הפתרון הפרמקולוגי שהוא פתרון זמין יחסית, לא דורש התמחות, בטוח יחסית, הפך להיות הרבה יותר שכיח. יחד עם זאת מופיע בתוך האוכלוסייה גם רצון לפעמים לא להיכנס לעומק. ז"א - יש