היום שבו גיליתי שאני בעצם בדואי. חלק א' – חווה המיטוכונדריאלית

כתב: רן לוי

לפני כשנה הגיע שליח למקום העבודה שלי, ומסר לי קופסת קרטון קטנה. חזרתי לחדרי, ופתחתי אותה: בתוך הקופסא הייתה מבחנה קטנה. קמתי מהכסא וסגרתי את דלת המשרד. יש דברים שדורשים…מעט פרטיות.

החוברת המצורפת הסבירה לי שעלי למלא את המבחנה ברוק עד לקו המסומן. אני מוכרח לומר – זה היה הרבה יותר קשה מששיערתי לעצמי. אם מישהו מחברי לעבודה יפתח את הדלת ברגע הלא נכון וימצא אותי מרייר כמו בולדוג מעל המבחנה…לך תסביר. החשש גרם לגרוני להתייבש. אף על פי כן השלמתי את המשימה, והשליח אסף את המבחנה עוד באותו היום. שלושה שבועות לאחר מכן הגיע המייל המיוחל: המיפוי הגנטי הושלם. עושר אדיר של מידע חיכה לי באתר החברה שביצעה את המיפוי. תכונות גנטיות, מחלות פוטנציאליות, רגישות לתרופות – אלפי פריטי מידע מרתקים שגילו לי דברים על עצמי שלא ידעתי.

פרט אחד היה מפתיע במיוחד וגרם לי לגרד בראשי בתמהון מול המסך. שירות המיפוי הגנטי בו בחרתי מאפשר ללקוח להתחקות אחר אילן היוחסין שלו: למצוא קרובי משפחה מכל רחבי העולם, ולגלות מהיכן על הגלובוס הגיעו אבות אבותיו. כשקיבלתי את תוצאות המיפוי, גיליתי שמה שחשבתי שידעתי על העבר המשפחתי שלי – ומה שהורי, דודי ובני דודי חשבו שהם יודעים – הוא לא נכון. בפרק זה ובפרק הבא אספר על מה שהדנ"א שלנו יכול לגלות לנו על עברנו – גם כבודדים, כמו במקרה שלי, וגם על המין האנושי כולו. בשני המקרים, מדובר במידע מפתיע – ולעיתים, במידע בעל השלכות מטרידות ומעוררות מחשבה.

אמיל צוקרקנדל

אמיל צוקרקנדל (Zuckerkandl) נולד בוינה למשפחה יהודית בשנת 1922. כשהשתלטו הנאצים על אוסטריה ברח לאלג'יריה, ולאחר מלה"ע ה-2 השתקע בצרפת שם למד ביולוגיה והשלים את עבודת התזה שלו. עמיתיו בארצות הברית הציעו לו ליצור קשר עם מדען בשם לינוס פאולינג (Pauling) ולבקש ממנו שיזמין אותו להצטרף למעבדה שלו בקאלטק, המכון הטכנולוגי היוקרתי בקליפורניה.

אמיל לא לקח את ההצעה ברצינות. לינוס פאולינג היה אחד המדענים המפורסמים והחשובים בעולם באותם הימים. מחקריו בתחום הכימיה והרפואה המולקולארית היו פורצי דרך, והוא זכה בשני פרסי נובל: אחד בכימיה, והשני פרס נובל לשלום, בזכות פעילתו האנטי-מלחמתית. אמיל לא האמין שהמדען המפורסם יתעניין דווקא בו, חוקר צעיר ואלמוני לחלוטין – אך כששמע באחד הימים שפאולינג מגיע לביקור בפריז, החליט לנצל את ההזדמנות. הוא שלח לפאולינג מכתב, והשניים נפגשו בבית מלון. הפגישה הייתה הצלחה גדולה, והמדען האמריקני הזמין את אמיל להצטרף אליו בקאלטק.

אמיל ואשתו נחתו בקליפורניה ב-1959, אך השיחה הראשונה עם פאולינג הותירה את אמיל עם טעם לוואי מריר. בפריז חקר אמיל תרכובות כימיות מסוימיות המצויות בסרטנים: זו הייתה עבודה מרתקת ומאתגרת, שאמיל מצא בה עניין רב. פאולינג, עם זאת, המליץ לו לזנוח את כיוון המחקר הזה ולהתמקד בחקר ההמוגלובין – חלבון שמצוי בתאי הדם האדומים ושאחראי על הובלת החמצן אל תאי הגוף. 'אני חושב שיהיה לך קשה מאד להגיע לתוצאות חד-משמעיות במחקר על תרכובות לא מוכרות של סרטנים,' אמר לו פאולינג, 'כדאי לך לעבוד עם ההמוגלובין, שהוא הרבה יותר מוכר.'

אמיל לא אהב את ההמלצה הזו. מה הטעם לחקור חלבון שכבר ידוע עליו לא מעט – במקום חלבון שכמעט ולא ידוע עליו דבר? הרי תפקידו של המדען הוא לגלות דברים חדשים, הלא כן? אם פאולינג טועה, אמיל עלול למצוא את עצמו מבזבז שנים במחקרים חסרי תוחלת. פאולינג היה אמנם מדען מנוסה ומבריק, אבל אף אחד לא חסין מטעויות ושגיאות בשיקול הדעת – אפילו לא פאולינג עצמו. שנים מאוחר יותר פסל לינוס פאולינג על הסף תגלית מעניינת של מדען צעיר בשם דן שכטמן. שכטמן הישראלי גילה סוג חדש של גבישים, בשם 'גבישים קוואזי-מחזוריים'. פאולינג אמר עליו בעוקצנות – 'אין  קוואזי-גבישים, אבל יש קוואזי-מדענים'. זו הייתה טעות מוחלטת, כמובן – שכטמן, כידוע, זכה מאוחר יותר בפרס נובל בזכות תגליתו זו. אבל "המלצה" ממדען בעל שיעור קומה כלינוס פאולינג, במעבדה שהוא עומד בראשה, היא לא ממש המלצה, אם אתם יודעים למה אני מתכוון…ואמיל החל לעבוד על ההמוגלובין.

מוטציות בהמוגלובין

ההמוגלובין קיים לא רק בבני אדם, כי אם גם ביונקים אחרים כדוגמת קופים וסוסים. בכל המקרים מדובר על אותו החלבון, ברמה העקרונית – אבל פה ושם ישנם הבדלים זעירים: שינויים קטנים במבנה החלבון שאופייניים למין אחד אך לא למין אחר, כמו טביעות אצבעות של בני אדם שונים. שינויים אלה נוצרים בעקבות מוטציות אקראיות בדנ"א של בעל החיים: הגנים בדנ"א הם התוכנית – המתכון, אם תרצו – שעל פי מייצר התא את החלבונים, ושינוי קטן בדנ"א עשוי לגרום לשינוי גם בחלבון. אם המוטציה מתרחשת בדנ"א של תאי הזרע או הביצית – היא תעבור גם אל הדור הבא, וכך במרוצת מיליוני שנים יצטברו עוד ועוד שינויים בחלבון. מחקרו של אמיל התמקד בזיהוי אותם הבדלים ושינויים בחלבון ההמוגלובין בין המינים השונים. הטכניקות שהיו זמינות לאמיל באותה התקופה, שנות השישים של המאה העשרים, לא היו מתוחכמות מספיק כדי לאפשר לו למפות את ההבדלים בין החלבונים ברמת דיוק גבוהה – אך היו מדויקות מספיק בכדי שיבחין בדפוס ברור ומעניין בתוצאות המתקבלות.

אחת השאלות הבסיסיות בביולוגיה היא סיווג בעלי החיים למינים שונים, וזיהוי מידת הקרבה או הריחוק בין מינים אלה. תורת האבולוציה מלמדת אותנו, למשל, שלבני האדם והסוסים היה אב קדמון משותף. המדענים מעוניינים לגלות מתי התרחש אותו פיצול שהפריד בין המינים: לפני כמה מיליוני שנים חי אותו אב קדמון משותף?

דרך אחת לזהות את נקודת הפיצול היא לבחון את ממצאי המאובנים, ולזהות 'חוליות ביניים' – בעלי חיים שמכילים תכונות משותפות לסוס ולאדם. דרך אחרת היא 'אנטומיה משווה': סקירת המאפיינים הגופניים הנוכחיים של האדם והסוס, ואיתור נקודות דימיון מסוימות כגון שרירים, עצמות או איברים פנימיים שיכולים ללמד אותנו על מידת הקרבה האבולוציונית בינינו. שתי השיטות הללו שירתו את המדענים נאמנה במשך שנים ארוכות.

מחקרו של אמיל הראה לו בברור שכמות ההבדלים בין ההמוגלובין של שני מינים שונים קשור באופן הדוק לזמן שחלף מאז התפצלו שני המינים מאביהם הקדמון המשותף. הקופים ובני האדם, למשל, התפצלו זה מזה לפני מיליוני שנים ספורות, וההמוגלובין שלהם דומה למדי. בני אדם וסוסים, לעומת, התפצלו לפני כמעט מאתיים מיליון שנה, וההבדלים בין ההמוגלובין שלנו ושל הסוסים רבים יותר. אמיל החל לשאול את עצמו אם ייתכן וניתוח כזה, של הבדלים בין בעלי חיים ברמה המולקולרית, יכול להוות שיטה חדשה לתארך את נקודת הפיצול האבולוציונית שבין שני מינים שונים. האם האפשר לספור את ההבדלים בין חלבונים דומים אצל שני המינים, ולהסיק ממנו כי נפרדו זה מזה לפני כך וכך מיליוני שנים?

בשנת 1961 עמד אמיל לפרסם את מאמרו המדעי הראשון בקאלטק, והציע לפאולינג שיפרסמו את המאמר במשותף. פאולינג עצמו כבר היה שקוע באותה התקופה בפעילות אנטי-מלחמתית ולא היה לו זמן להשתתף במחקר ממש – אבל אמיל ידע שגם אם תרומתו המעשית של פאולינג תהיה מינורית, אף פעם לא מזיק ששמו של זוכה פרס נובל מתנוסס על המאמר שלך… פאולינג הסכים, ואפילו הייתה לו הצעה מעניינת לאמיל. המאמר המדובר היה אמור להתפרסם בגיליון חגיגי של מגזין מדעי לכבוד יום הולדתו של מדען הונגרי כלשהו – ולכן לא היה עתיד לעבור ביקורת עמיתים נוקבת ונוקשה, כפי שעוברים מאמרים מסוג זה בדרך כלל. אולי ננצל את ההזדמנות, הציע פאולינג, ונכניס למאמר טענה יוצאת דופן…משהו שערורייתי, שיכה קצת גלים בבריכה. אמיל הסכים, והוסיף למאמר רעיון בלתי שגרתי שעלה במוחו.

שעון מולקולארי

על פניו, תארוך נקודת הפיצול בין שני מינים שונים על פי מספר המוטציות שהתחוללו בחלבון כלשהו אמור להיות בלתי אפשרי. מוטציות, מטבען, הן אקראיות לחלוטין. מי יודע מתי ואיפה תפגע קרן רדיואקטיבית במקטע דנ"א מסוים? מי יודע מתי ישתחל לו וירוס כלשהו אל גרעין התא ויגרום לשינוי בדנ"א? מוטציות הן כמו אוטובוסים. אתה יכול לחכות בתחנה שלוש שעות ואף אוטובוס לא עובר, ואז שלושה מהם עוברים בזה אחר זה.

אך ההברקה של אמיל, הרעיון ה'שערורייתי' במאמר, היה שאין כל חובה לדעת במדויק מתי התרחשה כל מוטציה בחלבון כדי להסיק מכך על משך הזמן שחלף מאז התפצלו שני המינים הנבדקים. מכיוון שמדובר על פרקי זמן ארוכים מאד- מאות אלפים עד מיליוני שנים – אפשר לצאת מנקודת הנחה שקצב התרחשות המוטציות הוא פחות או יותר קבוע. אם, לצורך הדוגמא, אנחנו יודעים שבמהלך יממה חולפים בתחנה עשרים וארבעה אוטובוסים – אפשר להניח שבממוצע, אוטובוס מגיע כל שעה.

תחת ההנחה הזו, מתקבל מה שנהוג לכנות בשם 'שעון מולקולארי'. מחוגי השעון הן המוטציות שגורמות לשינויים בחלבון הנבדק: כל שינוי הוא כמו 'טיק' שמקדם את המחוג צעד אחד קדימה. נקודת האיפוס של השעון, הרגע בו הוא מתחיל לתקתק, היא הרגע שבו שני המינים מתפצלים מהאב הקדמון המשותף – שכן מאותה נקודה ואילך אין ביניהם קשר, וכל אחד מהמינים חווה מוטציות שונות.

כשהוא הוא עומד בפני עצמו, השעון המולקולארי אינו מועיל במיוחד – וזאת כיוון שקשה לדעת כל כמה זמן, בממוצע, מתרחשת מוטציה. כשאתה מביט על חלבון כלשהו ומבחין במספר גבוה של הבדלים בין המינים, למשל, אתה יודע שהשעון המולקולארי שלהם תקתק במשך זמן רב ושנקודת הפיצול האבולוציונית שלהם התרחשה בעבר הרחוק – אבל אם אינך יודע לומר מה פרק הזמן הממוצע שחולף בין כל שתי מוטציות, שני 'טיקים' של השעון, אינך יכול לומר מתי בדיוק התרחש אותו פיצול.

על כן על החוקרים 'לכייל' את השעון המולקולארי: לאתר נקודת זמן ידועה שחושבה בשיטות אחרות, ולהעזר בה כ'עוגן' שבעזרתו ניתן למדוד את קצב התרחשות המוטציות. למשל, אנחנו יודעים לומר – על פני עדויות מאובנים – שבני האדם והסוסים התפצלו מהאב הקדמון המשותף שלהם לפני כמאה ושלושים מיליוני שנה, פחות או יותר. אם, לצורך הדוגמא, אנחנו מזהים שמונה עשרה הבדלים בין ההמוגלובין שלנו ושל הסוסים – חישוב פשוט יראה לנו שבממוצע, מוטציה מתרחשת בהמוגלובין בכל 14.5 מיליוני שנים. כעת ניתן להעזר במספר הזה כדי לתארך התפצלויות אבולוציוניות אחרות בהיסטוריה של הסוסים ובני האדם, אל מול מינים אחרים.

במילים אחרות, השעון המולקולארי שהציע אמיל הוא כלי חדש – שמתווסף לניתוח המאובנים ולאנטומיה המשווה – המאפשר לנו להעריך בצורה מושכלת כיצד נראה עץ ההתפתחות האבולוציוני של כמעט כל יצור חי על פני כדור הארץ, על סמך מידע שזמין ונגיש בקלות יחסית בתוך הגוף עצמו.

במרוצת הזמן הלכה והתבררה עד כמה הייתה חכמה ההמלצה שהעניק לינוס פאולינג לאמיל ביומו הראשון בקאלטק. העובדה שההמוגלובין נחקר בצורה אינטנסיבית על ידי המדענים איפשרה לאמיל לזהות בקלות רבה יותר את המוטציות שחיפש, וסייעה לו לשכנע את עמיתיו בתקפות רעיונותיו: לו היה מבסס את מאמרו על חלבון עלום-שם בסרטנים, ייתכן וחוקרים רבים – שלא התעניינו במאכלי ים – היו מפספסים את חשיבותם. זאת ועוד, הביולוגיה המולקולארית עמדה באותם הימים בפני קפיצה גדולה בטכניקות ובכלים שעמדו לרשות המדענים, ואיפשרו להם לחקור את צפונותיהם של החלבונים בקלות רבה יותר. כל אלה סייעו לסחוף חוקרים רבים לתחום חדש ומסעיר זה של המדע – אבולוציה מולקולרית.

חוסר אמון

אחד המדענים שהוקסמו מרעיונותיו של אמיל צוקרקנדל היה הניו-זילנדי אלן וילסון. וילסון נטל את רעיונותיו של אמיל, שהיו תיאורטיים ברובם, ויישם אותם על התחום שעניין אותו באופן אישי: הקשר שבין בני אדם וקופים, ובמיוחד קופי האדם – שימפנזות, גורילות ואורנ-גוטן. באמצעות ניתוח הבדלים בין מערכות החיסון שלנו ושל הקופים, הצליח וילסון להראות שבני האדם והקופים התפצלו מאביהם הקדמון המשותף 'בסך הכל' לפני שלושה עד חמישה מיליוני שנים – ולא לפני עשרה או שלושים מיליון שנה, כפי שהיה מקובל לחשוב אז. טענותיו של וילסון היו שנויות במחלוקת, עד שבראשית שנות השבעים נתגלו באפריקה מאובנים שתאמו את תוצאות אלה.

אך למרות הפוטנציאל המסעיר והמפתה של טכניקת השעון המולקולארי לחשוף מידע חדש אודות העבר, חוקרים רבים סירבו עדיין לתת בה אמון מלא, ובחנו אותה בחשש ובאי-אמון. הסיבה לכך היא ש'כיול' השעון המולקולארי הוא תהליך קשה ומורכב, שיש בו פוטנציאל גדול לאי דיוקים. קצב ההתרחשות המוטציות בחלבון מסוים הוא פונקציה של כמה וכמה גורמים, שעשויים להשתנות בין מינים שונים של בעלי חיים – וגם בתוך אותו מין. למשל, אצל הציפורים מתרחשים שינויים שכאלה בקצב מהיר, ואצל הצבים קצב השינויים איטי מאד. מהירותו של השעון המולקולארי תלויה בגודל האוכלוסיה של בעל החיים, הסביבה בה הוא חי, לחצי הברירה הטבעית שפועלים עליו ובכל רגע ורגע ועוד גורמים דומים שעשויים להשתנות לאורך השנים, וקשה להעריך אותם במדויק. מבלי לדעת כמה מהר מתקתק השעון המולקולארי אצל בעל החיים הנבדק, כל הערכה לגבי משך הזמן שחלף מאז פיצול אבולוציוני כזה או אחר היא לא יותר מניחוש. חוקר שרוצה להשתמש בטכניקת השעון המולקולארי חייב לעשות מעל ומעבר כדי להוכיח שכייל את השעון בצורה אמינה על סמך נתונים אובייקטיביים כגון ממצאי מאובנים. חוסר האמון הזה מתעצם עוד יותר כשהשימוש בשעון המולקולארי חושף אמיתות מפתיעות, שעומדות בניגוד לתיאוריות קיימות. את הלקח הזה למדה על בשרה גנטיקאית צעירה בשם רבקה קאן (Cann).

רבקה קאן

קאן סיימה את לימודי הגנטיקה שלה באוני' ברקלי שבקליפורניה, בשנת 1972. חקר הדנ"א היה אז תחום צעיר ומרתק, ורבקה הייתה נלהבת לחקור את הקשר שבין הגנטיקה של בני האדם והתנהגותם – אבל המציאות טפחה על פניה. הטכנולוגיה שעמדה לרשות החוקרים באותם הימים כדי למפות את הדנ"א ולפענח את צפונותיו הייתה ראשונית ופרימיטיבית יחסית, ורבקה ראתה את עצמה מבלה שנים ארוכות במעבדה עם זבובים ועכברים במקום בני אדם. היא החליטה לעזוב את האקדמיה ומצאה עבודה כטכנאית מעבדה בחברת תרופות גדולה.

אך הסקרנות הטבעית שלה לא כבתה. המעבדה בה עבדה ניצבה בסמוך לחדר הדואר של המפעל, ורבקה רפרפה מדי פעם בירחונים מקצועיים שהיו ממוענים למדעני החברה. דרך הכתבות בירחונים נחשפה לטכניקות חדשות שפותחו בתחום הגנטיקה, ולפוטנציאל הגדול שהביאו עימן. בשנת 1974 החליטה רבקה שהגיע הזמן לחזור אל הלימודים ואל האקדמיה, ומצאה את עצמו במעבדתו של אלן וילסון, חלוץ השימוש בטכניקת השעון המולקולארי.

דרך וילסון נחשפה רבקה לרעיון השעון המולקולארי, ובפרט לפוטנציאל שלו בכל הנוגע לתיארוך שינויים אבולוציוניים בדנ"א האנושי. מאמרו המקורי של אמיל צוקרקנדל עסק, כזכור, בניתוח מוטציות שהופיעו בחלבון – ההמוגלובין, במקרה הזה – אך אלן וילסון הראה שאין כל מניעה עקרונית ליישם את אותם הרעיונות ממש גם על מולקולות אחרות, שאינן חלבונים. גם הדנ"א הוא, אחרי הכל, לא יותר מאשר מולקולה ארוכה – ומי יודע אילו פרטים מרתקים אודות עברה של האנושות מסתתרים בה…

אך לדנ"א חסרה תכונה חיונית שקיימת בחלבונים: יציבות. לחלבון כמו המוגלובין יש מבנה קבוע, פחות או יותר, שאינו משתנה מדור לדור ולכן קל לזהות שינויים שמתחוללים בו – כמו חרוז צבעוני בודד בשרשרת של חרוזים לבנים. הדנ"א האנושי, לעומת זאת, משתנה כל הזמן. בכל פעם שביצית וזרע מתאחדים מתקבל עובר בעל דנ"א חדש וייחודי, תוצאה של ערבוב אקראי של הגנים משני ההורים – וערבוב זה הופך את התיארוך באמצעות שעון מולקולארי לבלתי מעשי.

למרבה המזל, חלק מהדנ"א שמצוי בגופנו לא מתנהג באופן שתיארתי לעיל. למעשה, חלק מהדנ"א שבגופנו…הוא לא ממש 'אנושי' במלוא מובן המילה – ועובדה זו נתנה בפני אלן וילסון ורבקה קאן הזדמנות לנצל בכל זאת את שיטת השעון המולקולארי.

המיטוכונדריה

רובו המכריע של הדנ"א שלנו מרוכז בגרעין התא – אך לא כולו. תאי גופנו מכילים גם אברונים בשם 'מיטוכונדריה', גופים זעירים שמוקפים בממברנות שמפרידות אותם משאר חלקי התא. למיטוכונדריה יש דנ"א משלהם שהוא לא רק נפרד מזה שבגרעין התא ברמה הפיזית, אלא גם ניחן במאפיינים ייחודיים ויו