לשים את האטומים במקום הנכון – על מיחשוב ביולוגי

כתב: רן לוי

אחד החוקים המפורסמים בעולם ההנדסה הוא 'חוק מור'. גורדון מור (Moore) היה אחד ממייסדיה של אינטל, ובשנות השישים פרסם מאמר ובו חזה שמספר הטרנזיסטורים בשבב אלקטרוני יכפיל את עצמו בכל שנה, ומאוחר יותר עדכן את התחזית להכפלה כל שנתיים. חוק מור אינו חוק במובן של 'חוק טבע' שאי אפשר להתחמק ממנו או חוק משפטי שחובה לציית לו, אך תחזיתו של מור הוכיחה את עצמה כנכונה: מעבדי המחשב הכפילו את ביצועיהם פחות או יותר בכל שנה וחצי.

אך לכל דבר טוב יש סוף, ונדמה שגם חוק מור מיצה את עצמו: ביולי 2015 הודיע נשיא אינטל כי הוא צופה שאינטל תוציא את הדור הבא של מעבדיה רק בעוד כשנתיים וחצי. הצהרה זו לא ממש הפתיעה את מי שמתמצאים בתחום. גודלם הפיזי של הטרנזיסטורים שהם עשוי השבב הלך וקטן לאורך השנים, עד שכיום רוחבו של טרנזיסטור הוא כעשרים ננו-מטרים, דהיינו כרוחבם של כמה עשרות אטומים המונחים זה לצד זה – ונדמה שמהנדסים מגרדים את גבול קצה היכולת של תהליכי המזעור.

אם נביט אל ההיסטוריה של המחשבים, נוכל למצוא מקבילה למצב הנוכחי בתקופת המעבר בין מחשבים מכניים ומחשבים אלקטרוניים. הטכנולוגיה הדומיננטית במאה התשע-עשרה הייתה המכניקה, ומהנדסים השתמשו בגלגלי שיניים, קורות וקפיצים כדי לבנות את המכונות שלהם. גם המחשבים הראשונים היו מבוססים על מכניקה: הממציא הבריטי צ'ארלס בבג' (Babbage), למשל, תכנן ב-1820 מחשב שהיה מסוגל לבצע פעולות מתמטיות בסיסיות. המחשב היה מורכב מאלפי חלקים גלגלי שיניים וחלקים זעירים נוספים, שנעו בתיאום מושלם זה עם זה כדי לבצע את החישובים. אך המורכבות הגבוה של מערכות מכניות שכאלה הביאה לכך שמהר מאד הגיעו המהנדסים לקצה גבול יכולתם, ובתחילת המאה העשרים כבר היה ברור שמחשבים מכניים מיצו את עצמם. הפתרון היה החלפת המכניקה באלקטרוניקה. שפופרות הואקום, הנגדים והקבלים החליפו את גלגלי השיניים והקפיצים, פתחו בפני המהנדסים עולם חדש של אפשרויות והובילו למחשבים המתוחכמים שאנחנו רואים סביבנו כיום.

יש מי שמאמינים שהמפתח להתגברות על מחסום המזעור של רכיבי הסיליקון הוא לנטוש לגמרי את הסיליקון – ולעבור אל הביולוגיה. במילים אחרות, להחליף את הנגדים, הקבלים והסלילים בחלבונים וסלילי דנ"א. בשנים האחרונות החלום הזה, שנדמה כאילו לקוח מספרי המדע הבידיוני, הולך ומתגשם לנגד עינינו. אך בנייתם של מחשבים ביולוגים דורשת יותר מאשר מעבדות משוכללות וחוקרים חרוצים: היא דורשת גם שינוי מחשבתי מסוים לגבי האופן שבו אנחנו תופסים את הרעיונות הבסיסיים ביותר בתחום המיחשוב, ובאופן שבו אנחנו מבצעים הנדסה גנטית. אך לפני שנדבר על מחשבים ביולוגים ועתיד המחשב, הבה נתחיל דווקא בטכנולוגיה פשוטה בהרבה: הבורג.

סטנדרטיזציה בהנדסה הגנטית

בשנת 1864 היה ויליאם סלרס (Sellers) נשיאו הטרי איגוד המהנדסים והמכונאים של פילדפיה. כבר באחד הנאומים הראשונים שלו באסיפת האיגוד הציג סלרס יוזמה שהייתה מהפכנית בזמנה.
אחד האתגרים הגדולים בתחום המכונאות באותה התקופה היה חוסר האחידות במידות הברגים והאומים. כל סדנא וכל מפעל ייצר את הברגים והאומים שהתאימו לצרכיו שלו, והמשמעות הייתה שכשמכונאי בפילדפיה בא לתקן מכונה שיוצרה בניו-יורק – רוב הסיכויים שלא היו בידיו ברגים ואומים באורך המתאים ובהברגה הנכונה, ועל כן היה נאלץ להזמין את הרכיבים המתאימים מניו-יורק ולהמתין עד שיישלחו אליו. בנאומו תיאר סלרס את המצב הקיים והוקיע אותו כבלתי נסבל.
הפתרון שהציע סלרס נראה לנו, במבט לאחור, מובן מאליו – אבל היה ראשון מסוגו. הוא הציג תכנון של הברגה חדשה ומקורית שפיתח, והציע שכל חברי האיגוד יבנו ויתכננו את המכונות שלהם על פי תכנון זה. במילים אחרות – תקן לברגים ואומים. ויליאם סלרס נחשב בעיני רבים למכונאי ולבונה כלי-עבודה מעולה, ומוניטין זה סייע להצעתו להתקבל בפילדפיה, ומשם לארצות הברית כולה. התקן החדש פתר את בעיית חוסר-האחידות בברגים ואומים, והעניק רוח גבית משמעותית לתעשיה האמריקאית: הוא אפשר למהנדסים ומכונאים להתרכז ברעיונות חדשים והכנסת שיפורים במוצריהם – במקום לכלות את זמנם באיתור הבורג שמתאים למכונה זו, או האום הדרוש למכונה אחרת.

מאה וחמישים שנה לאחר מכן, באמצע שנות התשעים של המאה העשרים, עמד טום נייט (Knight) בפני בעיה דומה – בתחום אחר לגמרי. נייט החל את דרכו כמהנדס אלקטרוניקה במעבדת האינטליגנציה המלאכותית של MIT בשנות השישים והשבעים. המעבדה ב-MIT הייתה באותם הימים מרכז יוצא דופן של חדשנות טכנולוגית וחממה של רעיונות פורצי דרך, ולנייט היה חלק גדול בחדשנות זו: הוא סייע לתכנן חלקים מ-ARPANET, רשת המחשב שהקדימה את האינטרנט, ופיתח טכנולוגיות שונות בתחומי המחשב האישי והדפסה.

בשנות השמונים עבר נייט לעסוק בפיתוח שבבי מעבדים, ועד מהרה התגבשה במוחו התובנה שתיארתי בפתיחת הפרק: חוק מור אמנם עושה עבודה נהדרת בחיזוי מגמת מזעור השבבים – אבל הוא לא יוכל לעשות זאת לנצח. יגיע היום – וטום העריך שמדובר בעשורים ספורים – שבו מזעור הטרנזיטורים יהיה מורכב וקשה מדי לביצוע, וההתקדמות הטכנולוגית המואצת בתחום זה תיפסק.
הבעיה העקרונית בתחום ייצור השבבים היא שבניית הטרנזיסטורים נעשית על ידי הנחת שכבות של אטומים באופן סטטיסטי, דהיינו – המכונה הבונה את השבב מציבה את האטומים בערך במיקום הנדרש. כל עוד מדובר בטרנזיסטורים המורכבים מכמה אלפי או עשרות אלפי אטומים, לסטייה קטנה במיקום אין משמעות מעשית – אך ברגע שרוחב הטרנזיסטור הופך להיות שישים או שבעים אטומים בלבד, לסטיות קטנות במיקום האטומים יכולה להיות השפעה אמיתית על ביצועי הרכיב ותהליך היצור מפסיק להיות אמין דיו. נייט למד בעברו הנדסת כימיה, והכרותו עם תגובות כימיות העניקה לו השראה לכיווני מחשבה חדשים.

"היה לי ברור למדי שאנחנו צריכים למצוא דרכים חדשות לשים את האטומים במקום הנכון. יש טכנולוגיה שמאפשרת לך לשים את האטומים היכן שאתה רוצה אותם – והיא נקראת 'כימיה'. אתה מתכנן את המולקולה, והאטומים במולקולה נמצאים בדיוק היכן שאתה רוצה שהם יהיו. ומהו הסוג המתוחכם ביותר של כימיה? הביו-כימיה. דמיינתי שאולי נוכל לעשות שימוש במולקולות ביו-כימיות כגון חלבונים, שיש להם את היכולת להרכבה-עצמית או ליצור גבישים בגודל שאנו זקוקים לו."

הצעד הראשון של נייט בדרך להגשמת הרעיון היה לכסות את פערי הידע שלו בביולוגיה וביו-כימיה. הוא חזר אל ספסל הלימודים ונטל קורסים לתואר ראשון ושני בביולוגיה. בחלק מקורסים אלה ישב לצד סטודנטים שלמדו אצלו כמרצה לאלקטרוניקה. במקביל קרא נייט את כל הספרים הקלאסיים והחשובים בתחום הביולוגיה וההנדסה הגנטית. הייתה לו שיטה ייחודית ללמוד מספרים: הוא היה קורא במקביל כמה ספרים של סופרים שונים, ומשווה את נקודות המבט השונות של כל כותב לגבי נקודה או תחום מסוים. השוואה זו איפשרה לו לשמור על ראש פתוח ולא להתקבע על פתרון או דרך חשיבה מסוימת.

בשנת 2001 הקים טום נייט את קבוצת הביולוגיה הסינטתית ב-MIT. הוא החל לערוך ניסויים, ורבים מניסויים אלה כללו גם הנדסה גנטית: חיתוך של מקטע דנ"א מוירוס או חיידק אחד, וחיבור שלו עם מקטעי דנ"א מחיידק אחר.
מהר מאד זיהה נייט בעיה גדולה ומהותית באופן שבו נעשית ההנדסה הגנטית הזו: העדר סטנדרטיזציה. כל מעבדה וכל קבוצת מחקר עשתה את ההנדסה הגנטית שלה באופן שונה: לא הייתה שום אחידות באופן שבו נעשו החיתוכים והחיבורים של מקטעי הדנ"א. עובדה זו הקשתה מאד על שחזור הצלחות של קבוצות אחרות, וכל ניסוי ביולוגי החל, מבחינה מעשית, בניסוי מקדים של איך צריך לחבר את מקטע הדנ"א הזה למקטע הדנ"א ההוא. במילים אחרות, המהנדסים הגנטיים נמצאו באותו המצב שבו היו המכונאים בימיו של ויליאם סלרס: במקום להתעסק במימוש רעיונות יצירתיים, הם בזבזו זמן יקר בביצוע פעולות טכניות של חיתוך וחיבור מקטעי דנ"א שלא היה להם ערך חדשני בפני עצמו.

BioBricks

טום נייט החליט שהגיע השעה להחיל את הדיסיפלינה ההנדסית של שימוש בתקנים משותפים גם על עולם הביולוגיה וההנדסה הגנטית. לשם ההוגנות ראוי לציין שהיו ניסיונות ליצור אחידות שכזו גם קודם לכן – אך כל הניסיונות לא היו מוצלחים ולא אומצו באופן נרחב. רק כשהציג נייט, ב-2002, את היוזמה החדשה שלו נפתח באופן מעשי העידן החדש של ביולוגיה סינטתית: שילוב של הנדסה וביולוגיה. הרעיון של טום נייט מכונה 'ביו-בריק' (Bio-Brick): 'לבנה ביולוגית', בתרגום חופשי.

בבסיס הביו-בריק נמצא ה'פלסמיד', שהוא לולאה זעירה של דנ"א'. דמיינו לכם צמיד כמו זה ששים על היד – רק שבמקום חרוזים הצמיד עשוי מדנ"א. פלסמידים זעירים שכאלה קיימים באופן טבעי בחיידקים רבים: הם מכילים מידע גנטי שנפרד, אבל הם לא חלק מהכרומוזומים של החיידק שבהם נמצא רובו המכריע של המידע התורשתי. תפקידם של הפלסמידים בטבע הוא לשמש כמעין 'שגרירים': החיידקים מסוגלים להחליף ביניהם את הלולאות הקטנות של דנ"א, וכך להעביר מאחד לשני תכונות גנטיות חדשות כגון עמידות לאנטיביוטיקה.
אבל לא כל דנ"א חיצוני בהכרח מועיל לחיידק: וירוסים מסויימים, למשל, מסוגלים להחדיר את הדנ"א שלהם אל התא החיידקי ולהשתלט עליו. על כן פיתחו החיידקים מנגנון הגנה כנגד דנ"א זר, והוא 'אנזימי הגבלה'. אנזימי הגבלה הם חלבונים המסוגלים לזהות מקטעים מסוימים ספציפיים של דנ"א – ולחתוך אותם, כמו מספרים חדות שיש להן את היכולת לזהות חרוז מסוים אחד על הצמיד ולחתוך את הצמיד באותה הנקודה. כשאנזים הגבלה מזהה מקטע דנ"א בעל הרצף היחודי שמתאים לו, כמו מפתח למנעול, הוא ננעל עליו – וחותך אותו.

ביו-בריק הוא פלסמיד: לולאה קטנה של דנ"א, שמכילה את המידע הדרוש כדי ליצור חלבון כלשהו. למשל, החוקר יכול ליצור ביו-בריק ובו דנ"א המתאים ליצור המוגלובין, שנמצא בדם שלנו ומשמש להולכת חמצן מהריאות אל התאים. הביו-בריק מכיל גם ארבעה אזורים מוגדרים היטב של דנ"א, שהם נקודות שעליהם יכולים להנעל אנזימי הגבלה: לכל אזור יש אנזים הגבלה שמתאים בדיוק עבורו, כמו מפתח למנעול. דהיינו, החוקר יכול לומר בוודאות שאם הוא מוסיף אנזים הגבלה מסוג א', האנזים יחתוך את צמיד הדנ"א בדיוק בנקודה הספציפית והרצויה, ולא באף מקום אחר. אחרי החיתוך, יש לנו כעת רצועות דקות של דנ"א בעל קצוות פתוחים, כמו רצועות קטנות של ספגטי.

כעת, דמיינו שיש לנו בתמיסה לא סוג אחד של ביו-בריק – אלא שני סוגים. אחד מהם מכיל את הדנ"א לייצור המוגלובין, והשני דנ"א לייצור חלבון רעיל שמסוגל להרוג חיידקים. באמצעות הוספת אנזימי ההגבלה המתאימים, החוקר מסוגל לחתוך את שני הפלסמידים העגולים האלה במקום הרצויים, ואז להוסיף אנזימים אחרים שמחברים את רצועות הדנ"א אלה לאלה. במקום שני פלסמידים קטנים ונפרדים – נקבל כעת פלסמיד בודד שמכיל את שני מקטעי הדנ"א. שימו לב שמדובר בפעולה טכנית ומוגדרת היטב: שני הביו-בריקים מכילים נקודות חיבור תקניות, והחוקר יכול לדעת בודאות שאם יוסיף את האנזימים המתאימים לתמיסה יקבל תמיד את אותה התוצאה – באותו האופן שבו אנחנו יודעים שאם יש לנו שקע תקני בקיר הבית ותקע תקני במכשיר החשמלי שלנו – השקע והתקע יתאימו לזה לזה בוודאות.

כעת מוסיף החוקר את הפלסמידים אל תרבית ובה חיידקים. בדרך כלל מדובר בחיידק מסוג E. Coli, שהם חיידקים שנחקרו באופן נמרץ במשך עשרות שנים והמדענים מבינים את תכונותיהם היטב. החיידקים בתרבית יקלטו את הפלסמיד לתוכם – ואז יחלו לעשות את מה שהם יודעים לעשות היטב באופן טבעי: לתרגם את המידע האצור בדנ"א שעל הפלסמיד, ולייצר את החלבונים שמוגדרים בו הלכה למעשה.

בשנת 2005 ייסדו טום נייט וחברי קבוצתו תחרות בין-לאומית בשם iGem: ראשי התיבות של International Geneticaly Enginnered Machines, או 'מכונות מהונדסות-גנטיות'. אפשר להבין את מקור השם – חיידק שקיבל לתוכו פלסמיד מהונדס שכזה הופך להיות מכונה לכל דבר: אין לו ברירה אלא לייצר את החלבונים כפי שהוגדרו לו בדנ"א החדש. בתחרות ה-iGem מתמודדות קבוצות של סטודנטים לתואר ראשון ותארים מתקדמים מכל רחבי העולם: הם מתכננים ביו-בריקים חדשים, ובעזרתם בונים 'מכונות ביולוגיות' מתוחכמות.

למשל, לא במקרה נתתי את בהסבר דוגמא של פלסמיד מהונדס שמכיל גנים לייצור המוגלובין ורעל משמיד חיידקים. אחד הפרוייקטים הזוכים בתחרות בשנת 2007 היה פרוייקט בשם BactoBlood – קיצור של 'דם בקטריאלי'. הקבוצה מאוניברסיטת ברקלי שבארצות הברית פיתחה את הפלסמידים הללו, מתוך כוונה לאפשר לחיידקי E. Coli לייצר דם מלאכותי עבור בני אדם – ובכך לחסוך את הצורך בתרומות דם. חיידקים מהונדסים שכאלה יוכלו להתרבות בתוך גופו של הפציינט ולייצר המוגלובין. ברגע המתאים יכלו החיידקים לייצר גם את החלבון הרעיל, ישמידו את עצמם וישחררו את ההמוגלובין אל הגוף. תיאור שכזה נשמע, לאוזני, כאילו לקוח מתוך המדע הבידיוני – אבל הוא קיים במציאות, והוא פועל יוצא של הסטנדרטיזציה שמאפשרים הביו-בריקים, סטדרטיזציה שמאפשרת לחוקרים לדלג מעל הקושי הטכני של חיתוך וחיבור דנ"א ולהגיע ישר לעיקר: תכנון ובנייה של המכונות הביולוגיות המדהימות האלה.

אי אפשר לספר על iGEM מבלי לספר על הזווית הישראלית של התחרות הזו. קבוצות מהטכניון ומאוניברסיטת בן-גוריון מתמודדות ב-iGEM מזה מספר שנים, ואז זכו בפרסים מכובדים. למשל. ב-2014 זכתה הקבוצה מהטכניון שפיתחה התקן המזהה רעלנים ואלרגנים במים ובמזון: חיידקי ה-E.Colli מייצרים חלבון הזוהר באור ירוק בתגובה לנוכחותם של כספית, גלוטן או חומרים אחרים. קבוצה מבן-גוריון פיתחה ב-2013 מנגנון השמדה עצמית המאפשר לנטרל את חיידקי ה-E.Coli באופן מוגדר וידוע מראש. כך ניתן יהיה להעזר בחיידק כדי להוביל תרופה מסוימת בתוך הגוף, למשל – ואז לוודא שהוא אכן מושמד ברגע שביצע את תפקידו.

האפשרות העקרונית 'להנדס' מכונות ביולוגית פותחת את הדלת גם להגשמת הרעיון של מחשבים המבוססים על אבני בניין ביולוגיות, אבל צריך לזכור גם שישנה עוד דרך ארוכה לעשות. בשונה מממחשבים אלקטרוניים, שאת הבסיס הפיזיקלי והחשמלי את פעולתם אנחנו מבינים היטב – ההבנה שלנו לגבי דרך פעולתם של הדנ"א והאנזימים השונים בתא החי רחוקה מלהיות מושלמת. תגובות כימיות מסוימות עלולות להפעיל מנגנונים לא-ידועים בתוך התא ואותו מקטע דנ"א עשוי להפיק חלבונים שונים במצבים שונים. במילים אחרות – הביולוגיה היא תחום מורכב מאד. דוגמא טובה למורכבות המדהימה של עולם הטבע, מורכבות שעשויה לצמוח גם מאבני בניין פשוטות כביכול, היא משחק בשם 'משחק החיים'.

משחק החיים של קונווי

שורשיו של משחק החיים במחקריו של ג'ון פון ניומן, מתמטיקאי אמריקני ממוצא הונגרי. פון ניומן עסק, במחצית הראשונה של המאה העשרים, במגוון תחומים: ממתמטיקה טהורה ועד מיחשוב, ונחשב לאחד המדענים המשפיעים של דורו.
אחד מהנושאים שעוררו את סקרנותו של פון ניומן היה היכולת לשכפול עצמי, או במילים אחרות: האם ניתן לתכנן מכונה שתהיה מסוגלת ליצור עותקים של עצמה? זו שאלה בעלת השלכות מעשיות מעניינות, למשל בתחום חקר החלל. לא קל להקים מושבה אנושית על המאדים: מישהו צריך להביא לשם את כל הציוד, להקים מבנים ולבנות תשתיות. שלב ראשוני זה מורכב ויקר כל כך, עד שבינתיים הוא חוסם כל אפשרות מעשית להתיישבות אנושית על מאדים. אבל מה יקרה, שאל פון ניומן את עצמו, אם נצליח לשלוח אל אותם כוכבי לכת או אסטרואידים מרוחקים רובוטים שיהיו מספיק אינטליגנטיים כדי למצוא חומרי גלם – ולבנות עותקים חדשים של עצמם? רובוט אחד שנשלח, בחללית זולה יחסית, יוכל להקים עד מהרה צבא של רובוטים זהים, שיאספו חומרי גלם, יקימו את המבנים ויבנו את התשתיות – וכך יכינו את הקרקע לבני האדם שיבואו אחריהם.

כמובן שתחום הרובוטיקה בשנות השלושים והארבעים של המאה הקודמת לא היה מתקדם דיו כדי לנסות וליישם רעיונות שכאלה בפועל, אך פון ניומן המתמטיקאי המשיך לחקור את הנושא מהזווית התאורטית. הוא יצר מודל מתמטי מופשט של מכונה רובוטית – 'אוטומטון' – שהייתה מסוגלת לבצע חישובים מורכבים כמו כל מחשב – וגם ליצור העתק מושלם של עצמה. בכך הוכיח פון ניומן שהרעיון העקרוני של מכונה המסוגלת לשכפול עצמי אפשרי, לפחות ברמה העקרונית.

ג'ון קונוואי (Conway) נולד בשנת 1937, ובדומה למתמטיקאים גדולים רבים אחרים – הפגין יכולת מרשימה מגיל צעיר מאוד. בגיל ארבע כבר ידע לחשב חזקות, והצטיין בחשבון בבית הספר היסודי. כמתמטיקאי, תחומי העניין שלו היו רחבים במידה יוצאת דופן, והוא תרם תרומות חשובות למדע בנושאים רבים ושונים, מאלגברה ועד תורת המספרים.
הפרט הרלוונטי לענייננו היה העניין שגילה קונוואי במשחקים, עניין שכנראה התפתח אצלו עוד כשהיה סטודנט באוניברסיטת קיימברידג' ובילה אינספור שעות במשחקי שש-בש עם סטודנטים אחרים. קונוואי חקר את היסודות המתמטיים של משחקים קיים ואף המציא משחקים חדשים ומעניינים.

בשלהי שנות השישים שמע קונוואי על מודל האוטומטון של ג'ון פון ניומן, והרעיון סקרן אותו מאוד. הוא מיד ראה את הקשר שבין המודל המתמטי המופשט לעולם הטבע, שהרי כל יצור חי מסוגל – בהגדרה – ליצור עותקים חדשים של עצמו. הוא רצה לחקור לעומק את הקשר בין האוטומטונים ויצורים חיים, אך גילה שהמודל של פון ניומן היה מורכב ומסובך מכדי שניתן יהיה לעבוד עמו, במיוחד כיוון שמחשבים היו עניין חדש למדי באותה התקופה.
על כן החליט קונוואי לקחת על עצמו אתגר: פישוט המודל של פון ניומן. הוא רצה למצוא מודל מתמטי שיהיו לו אותם התכונות של האוטומטון של פון ניומן – דהיינו, ניתן יהיה לבצע באמצעותו חישובים מורכבים וגם שכפול עצמי – ובו בזמן מודל שיהיה מספיק פשוט כדי שניתן יהיה ליישם אותו בפועל על לוח משחק רגיל, או באמצעות דף ועט. קונוואי וכמה מתלמידיו בילו כשנה וחצי, בעיקר במהלך הפסקות קפה ארוכות, בניסיון לבנות מודל מתמטי מופשט שכזה. ב-1970 הגיעו, סוף סוף, לתוצאה שסיפקה אותם.

'משחק החיים של קונוואי', כפי שמכונה המודל, מתנהל באופן הבא.
קחו דף משבצות רגיל. כל משבצת מייצגת תא: יצור 'חי' קטן. אם המשבצת מושחרת היצור חי, ואם היא ריקה – היצור מת. לכל יצור ביקום המשבצות שלנו יכולים להיות עד שמונה שכנים, במשבצות הסמוכות. הכלל הוא כזה: אם ליצור יש ארבעה או יותר שכנים – הוא מת כתוצאה מ'צפיפות יתר'. אם יש לו רק שכן אחד או אם אין בכלל שכנים – הוא מת מ'בדידות'. אם למשבצת ריקה יש בדיוק שלושה שכנים – יוולד שם יצור חדש. וזה הכל! שלושה כללים פשוטים ומוגדרים היטב, ומשחק שאפשר לשחק על דף נייר או לוח שחמט משובץ. כל מה שצריך לעשות הוא לקבוע את הקונפיגורציה הראשונית של היצורים ביקום המשבצות – זאת אומרת, לבחור מספר משבצות שיהיו מושחרות כבר בהתחלה – ואז להחיל את הכללים הללו שוב ושוב בלולאה, דור אחר דור, ולראות מה קורה. משחק החיים כל כך פשוט, עד שאני זוכר את עצמי משחק אותו בבית הספר היסודי: מצייר ומוחק משבצות במהלך שיעורים משעממים כדי לראות מה יקרה.

ומה שקורה הוא מרתק. הכללים הפשוטים שניסחו קונוואי ותלמידיו יוצרים על הדף תבניות מוזרות ומרתקות – תבניות מורכבות שכאילו צומחות מאליהן בתוך עולם המשחק. למשל, ישנן קונפיגורציות התחלתיות שיוצרות 'מושבות' משגשגות של יצורים שחיים במשך אלפי דורות – וקונפיגורציות אחרות שבהן המושבות נכחדות במהירות, או פורחות, מתפרצות באנרגיה יוקדת של צמיחה וגדילה – ואז מתות ונעלמות במפתיע. לעיתים נוצרות מושבות שנעות במחזוריות בין שניים, שלושה ויותר פיזורים שונים – לפעמים צמיחה, ולפעמים דעיכה. פה ושם גילו קונוואי ועמיתיו תבניות מרתקות במיוחד, כדוגמת ה'רחפן' – שהוא תבנית של משבצות שמסוגלת 'לנוע' על פני לוח המשחק כמו נמלה בעקבות מזון. בכל דור 'מתות' משבצות מסוימות ברחפן ואחרות נולדות, כך שהתבנית זזה בכיוון מוגדר.

כל התבניות והתצורות הללו, שנוצרו כאמור מתוך מספר כללים פשוטים וברורים, היו אקראיות ובלתי ניתנות לחיזוי לחלוטין – דהיינו, אי אפשר היה לנחש, מתוך קונפיגורציה התחלתית מסוימת, מה תהיה התוצאה הסופית של המשחק: האם מושבה תחיה מיליארד דורות או תמות בתוך אלף דורות בלבד, ואם תישאר במקום או אולי תחליט לנוע למקום אחר על הלוח… דווקא האקראיות הזו היא זו שקסמה לג'ון קונוואי יותר מכל דבר אחר:

"משחק החיים שלי לא היה ידוע מראש. הגישה שלי הייתה: אם אתה לא יכול לחזות מה תעשה המכונה, זה כנראה כיוון שהיא מסוגלת לעשות כל דבר."

באחת ההזדמנויות פגש קונוואי מתמטיקאי אחר בשם מרטין גרדנר (Gardner). לגרדנר היה טור קבוע בירחון Scientific American, שעסק בחידות ושעשועים מתמטיים. הטור של גרדנר היה מצליח ביותר ומשך אליו עשרות אלפי קוראים מכל רחבי העולם.
קונוואי סיפר לגרדנר על המשחק שלו, ואף הציע אתגר מיוחד לקוראים. אחת השאלות המסקרנות, מנקודת מבט מתמטית, הייתה – האם ניתן לבחור קונפיגורציה ראשונית של יצורים, שתיצור תבנית שהולכת וגדלה, וגדלה וגדלה, עד לאינסוף. קונוואי הכריז שהראשון שימצא תשובה לשאלה יקבל ממנו חמישים דולר.

מרטין גרדנר תיאר את משחק החיים לקוראיו בגיליון שיצא לאור באוקטובר 1970 – אבל איש מהם לא היה מוכן להתלהבות האדירה שבה קיבל אותו הקהל. הטור של אותו החודש נחשב לפופולרי ביותר מכל הגיליונות, וגרדנר קיבל יותר מכתבי תגובה מהקוראים מאשר קיבל כל מאמר אחר שהתפרסם אי פעם ב-Scientific American בכל מאה ומשהו שנותיו. הקוראים, שהוקסמו מהפשטות המהפנטת והמתעתעת של משחק החיים, לא הפסיקו לנסות ולגלות תבניות חדשות. בתוך זמן קצר הצליח מתמטיקאי מ-MIT לפצח את האתגר של קונוואי: הוא גילה 'תותח רחפנים' – דהיינו, תבנית התחלתית שיוצרת בכל פרק זמן קבוע רחפן, שזוחל לו על הלוח ומתרחק מהמושבה המקורית כמו פגז שנורה מתותח. כיוון שרחפנים אף פעם לא מתים, מדובר בתבנית שהולכת וגדלה עד אינסוף.

אתגר נוסף, עם זאת, נותר לא פתור. קונוואי, כזכור, המציא את משחק החיים בניסיון לפשט את המודל המורכב של פון-ניומן, שהיה מסוגל לבצע שכפול עצמי. אמנם ניתן היה להוכיח מתמטית שהכללים הפשוטים של משחק החיים מאפשרים בחירת תבניות המסוגלות לשכפול עצמי – אבל איש לא הצליח למצוא תבנית שכזו בפועל.

המצאת המחשבים האישיים הזולים והזמינים העניקה למשחק החיים דחיפה משמעותית, כשאלפי חובבים כתבו תוכנות פשוטות שהריצו סימולציות של המשחק, בעיקר בלילות – כשהמחשב עמד ללא שימוש. יש מי שטוען שיותר זמן מחשב הוקדש למשחק החיים של קונוואי, מאשר לכל פעילות חישובית בודדת אחרת.
המאמצים המשותפים של חובבי המשחק הובילו למציאת עוד ועוד תבניות מעניינות, ובסופו של דבר הצליח אחד מהם – מתכנת בשם אנדרו ווייד (Wade), לפצח את החידה. הוא גילה תבנית התחלתית, אותה כינה "ג'מיני", שהייתה מסוגלת לשכפל את עצמה בתוך שלושים ושלושה מיליון דורות. שחקן אחר הצליח אפילו ליצור מחשב מושלם בתוך המשחק, הכולל תבניות המתנהגות כתאי זיכרון, רחפנים המדמים אותות חשמליים וכדומה.

ג'ון קונוואי עצמו לא כל כך מרוצה מהצלחת המשחק שקרוי על שמו.

"נהגתי לומר, ואני עדיין אומר זאת מדי פעם, שאני שונא את משחק החיים. אני לא באמת שונא אותו, לא היום בכל אופן. הסיבה לכך ששנאתי אותו הייתה כיוון שבכל פעם ששמי הוזכר, זה תמיד היה בהקשר של משחק החיים, ואני לא חושב שהמשחק היה עד כדי כך מעניין. הוא האפיל על הרבה דברים חשובים אחרים שעשיתי בחיי. אבל עכשיו אני כבר מזדקן, והיכולת שלי לשנוא דועכת. בכל זאת, זה היה הישג שאני מאד גאה בו, אבל לא בא לדבר עליו כל הזמן."

אך למרות שקונוואי אולי קצת פחות מאושר – הצלחתו של משחק החיים בכל זאת דירבנה את המתמטיקאים להקדיש יותר תשומת לב לענף המתמטי שעוסק ב'אוטומטונים' פשוטים שכאלה, ולהבין כיצד ניתן להעזר בהם כדי לדמות תופעות מורכבות מאד בעולם האמיתי, כגון סימולציות של מזג האוויר. אך יותר מהאספקטים המעשיים של המשחק, המוגבלים למדי, משחק החיים מדגים כיצד יכולות מערכות מורכבות, בעלות התנהגויות מרתקות, להיווצר באופן טבעי מתוך אבני בניין פשוטות – תופעה המכונה Emergence. הוא גורם לנו לחשוב מחדש על הנחות היסוד שלנו כשאנחנו מנסים ל'ברוא' מערכות מורכבות משלנו, כגון מחשבים בעלי בינה מלאכותית וכדומה.

טרנזיסטור ביולוגי

תופעת ה-Emergence מטרידה את מנוחתו של חוקר אחר בתוך הביולוגיה הסינטתית.
דרו אנדי (Endy) נולד בארה"ב בשנת 1970. הוא גילה עניין רב בלימודי הביולוגיה בתיכון, אבל לא התלהב משיטות הלימוד המיושנות בבית ספרו שכללו בין היתר שינון בעל פה של מאתיים חרקים מסוגים שונים – בלטינית! באוניברסיטה למד הנדסת בניין והנדסת סביבה, עסק תקופה מסוימת במערכות טיהור-שפכים – אך הסקרנות כלפי עולם הטבע לא נתנה לא מנוח ובסופו של דבר חזר לתחום, הפעם כמהנדס כימיה.

במסגרת עבודת הדוקטורט שלו ניסה לשכנע כמה גנטיקאים שעמם עבד לבצע עבורו כמה ניסויים, אבל כל אחד היה עסוק במחקריו ולאיש לא היה זמן לסייע. אנדי הבין שאם הוא רוצה שמשהו יקרה במעבדה כדאי שילמד לעשות זאת בכוחות עצמו. אך הניסיון שצבר אנדי בעבודת המעבדה רק הוביל לתסכול גדול יותר.

"שמתי לב שכל התחזיות שהשגתי מהמודלים הממוחשבים לגבי התנהגותן הצפויה של המערכות הביולוגיות הטבעיות כשהכנסנו בהן שינויים – היו שגויות לחלוטין. רציתי התנהגות אחת, עשיתי את השינוי – ובדיוק הדבר ההפוך התרחש… [למשל] עשיתי מספר שינויים במבנה של וירוס כדי שיתפתח מהר יותר. הייתי נכנס למעבדה, עושה את השינויים, והוירוס היה מתפתח לאט יותר.."

אנדי הגיע מעולם ההנדסה ולא היה מוכן לקבל את אי הוודאות הזו: כיצד אפשר לתכנן מערכת כלשהי, מבלי שאפשר לחזות את התנהגותה במידה סבירה של ודאות? כפי שניסח זאת אנדי –

"אני אוהב פשטות. לא הייתי רוצה שהמטוס שעליו אני טס מחר ייפתח תוך כדי טיסה התנהגויות בלתי-צפויות בסגנון ה-Emergence.'

בשנת 2001 חבר דרו אנדי לטום נייט, והיה ממקימיה של המעבדה לביולוגיה סינטתית ב-MIT ומייסדי תחרות ה-iGEM. העבודה עם נייט הובילה גם אותו להכיר בחשיבותה של הסטנדרטיזציה:

"למרות שיש לי שלושה תארים כמהנדס – לא הבנתי [את חשיבותה של האחידות התקנית] עד שטום נייט הציע שיכול להיות נחמד אם יהיו לנו רכיבים ביולוגיים תקניים שניתן יהיה לחברם זה לזה בקלות, ואחרי שנחבר אותם זה לזה יפגינו התנהגות צפויה."

התובנה הזו הוליכה את אנדי לתובנה אחרת: שבמקום 'להנדס לאחור' מערכות טבעיות – דהיינו, לנסות ולפענח כיצד פועלות המערכות בתא כדי לשנות אותן בהמשך – ניתן להתחיל דווקא מהכיוון ההפוך:

'המסקנה שאליה הגעתי הייתה שאבולוציה אינה בוררת מערכות ביולוגיות טבעיות כדי שאנחנו נוכל להבין אותן […] ועל אחת כמה וכמה כדי שנוכל לשנות אותן. זהו אינו חלק מהתפקוד האובייקטיבי של האבולוציה. אם אני רוצה ליצור מודלים מדוייקים של מערכות ביולוגיות, אם אני רוצה להיות מסוגל לחזור את התנהגותן כשהסביבה או אני עושים בהן שינויים – אז אני צריך לבנות אותן בעצמי."

בשנת 2013 הצליחו דרו אנדי ועמיתיו, עכשיו כבר באוניברסיטת קורנל, לבנות בעצמן רכיב ביולוגי פורץ דרך וחשוב במיוחד. כדי להבין את חשיבותה של פריצת הדרך הזו, יש ראשית להבין את חשיבותם של הטרנזיסטורים במעבדים אלקטרוניים מודרניים. שימו לב שהכוונה כאן היא לרכיב אלקטרוני בגודל ננו-מטרי, ולא לרדיו-טרנזיסטור, שהוא מכשיר חשמלי שאפשר להחזיק ביד. הטרנזיסטור הוא מעין שער המסוגל לחסום מעבר של אותות חשמליים או לאפשר אותו – כמו ברז, שמאפשר או מפסיק את זרם המים דרכו. יכולת זו, לאפשר או לעכב מעבר של זרם חשמלי, אינה נשמעת מרשימה במיוחד – אך היא הבסיס לכל המורכבות האדירה של המחשבים בימינו, ומעבדי המחשב מכילים מילארדים של טרנזיסטורים המחוברים זה לזה.

קבוצתו של דרו אנדי הצליחה לממש, בפעם הראשונה, רכיב ביולוגי שהוא המקבילה לטרנזיסטור האלקטרוני. רכיב זה, המכונה 'טרנסקיפטור', מסוגל לשלוט על הפקתם של חלבונים בתוך התא באותו האופן שבו שולט הטרנזיסטור האלקטרוני על מעבר הזרמים החשמליים: הטרנסקריפטור יכול לאפשר את תהליך ההפקה של החלבונים או להפסיק אותו, כאילו לחצנו על כפתור שמפעיל או מכבה מכונה כלשהיא.

כיצד פועל הטרנסקריפטור?
הדנ"א, נזכור, מכיל מידע שמגדיר לתא כיצד ליצור חלבונים מסוימים. אפשר לדמות אותו לתרשימי בנייה שמהם אפשר לבנות בניין. הבעיה היא שכל עוד התרשימים האלה נמצאים במגירה של האדריכל – אי אפשר לעשות איתם שום דבר. כדי לבנות בית, צריך ליצור עותקים של תרשימי הבנייה ולחלק אותם למהנדסי הבניין שיקימו את המבנה בפועל. באותו האופן, מערכות התא צריכות להיות מסוגלות לפענח את המידע השמור בדנ"א ולהעביר אותו ליחידות שמייצרות את החלבונים בפועל.
השלב הראשון בתהליך הפענוח הוא 'שעתוק' (Transcription).מולקולה מיוחדת בשם RNA פולימראז' עוברת על פני סליל הדנ"א ויוצרת ממנו מולקולות בשם רנ"א. מולקולות הרנ"א הן מעין שכפולים של המידע שהיה בדנ"א: באנלוגיה שלנו, הרנ"א פולימראז' הוא כמו מכונת שכפול שיוצרת העתקים של תרשימי הבנייה. בשלב השני, שלב 'התרגום' – מולקולות הרנ"א נשלחות אל הריבוזומים, שהם 'בתי החרושת' שמפיקים את החלבונים בפועל – כמו מהנדסי בניין שמקבלים את השכפולים של תרשימי הבנייה ובונים בעזרתם את הבתים.

הטרנסקריפטור הוא מולקולה שמפריעה לרנ"א פולימראז' להתחיל בתהליך השעתוק. היא בולמת את תנועת מולקולת הרנ"א פולימראז', כאילו שמישהו תקע טריז בתוך מכונת השכפול שלנו ומפריע לה לעבוד. החוקרים מסוגלים לשלוט בטרנסקריפטור בעזרת אנזימים מיוחדים: אם אין אנזימים, הטרנסקריפטור 'תוקע' את תהליך השעתוק. אם יש אנזימים, הטרנסקיפטור מפסיק להפריע ותהליכי השעתוק והתרגום ממשיכים כסדרם – עד שהחלבון שהיה מקודד בתוך הדנ"א נוצר בפועל בתוך התא.

לטרנסקיפטור שתי משמעויות חשובות. הראשונה היא שהוא מאפשר לחוקרים לחקות, באמצעות אבני בניין הביולוגיות של דנ"א ואנזימים, את פעולתו של הטרנזיסטור האלקטרוני – ובאותו האופן שבו ניתן להשתמש בטרנזיסטור האלקטרוני כדי לבנות מעגלים לוגיים מתוחכמים ושימושיים, ניתן יהיה גם להשתמש בטרנסקריפטור לבניית מעגלים ביולוגיים מורכבים. במילים אחרות: נוכל לבצע חישובים בתוך תא חי, באותו האופן העקרוני שבו אנחנו מבצעים חישובים בעזרת גוש של סיליקון.
ישנו הבדל עקרוני ברור בין מחשבים מבוססי-סיליקון ומחשבים ביולוגיים: מחשבי הסיליקון מהירים מאד ופועלים במגוון של תנאי סביבה כמו חום וקור קיצוניים, בעוד שהטרנסקיפטור ושאר הרכיבים הביולוגיים איטיים מאד – אפילו חישובים פשוטים יכולים לארוך שעות רבות – והם רגישים מאד לשינויי טמפרטורה וכו'. לדרו אנדי יש תשובה טובה לשאלה זו. בראיון לאתר אינטרנט הוא אמר –

"אנחנו לא הולכים להחליף את המחשבים מבוססי הסיליקון. אנחנו לא עומדים להחליף את הטלפון או המחשב הנייד שלך. אבל אנחנו נגרום למחשבים לעבוד במקומות שבהם סיליקון לעולם לא יעבוד."

החשיבות השניה של הטרנסקיפטור היא בכך שהוא מפחית את הסיבוכיות והמורכבות של עבודה עם מערכות ביולוגיות. כפי שנוכחנו לדעת ב'משחק החיים', מערכות ביולוגיות יכולות להפגין התנהגויות מורכבות מאד גם מאבני בניין צנועות יחסית. באלקטרוניקה, אנחנו עוקפים חלק גדול מהמורכבות בכך שאנחנו מניחים שלכל טרנזיסטור יש רק שני מצבים: 'פתוח' או 'סגור' – יש זרם, או אין זרם. הטרנסקריפטור מאפשר לנו גם כן לעקוף את המורכבות בכך שגם לו יש רק שני מצבים: 'פתוח' או 'סגור' – יש חלבון או אין חלבון. הלוגיקה הבינארית הזו של אפס ואחד היא המפתח לתכנון מערכות ביולוגיות מורכבות מאד.

ראוי לציין גם שטרנסקריפטור עומד בתקן הביו-בריק ולכן ניתן לשלב אותו במכונות הביולוגיות הקיימות, ולא פחות חשוב – קבוצתו של דרו אנדי שחררה את תוצאות המחקר במלואן לרשות הציבור, באופן חופשי, במקום לרשום פטנט על הטכנולוגיה.

אם וכאשר תבשיל טכנולוגיית הטרנסקריפטור וניתן יהיה לעשות בה שימוש גם בעולם האמיתי, יש לה פוטנציאל שאפילו המדע הבדיוני מחוויר לצדו. מעגלים ביולוגים המוטמעים בתוך התאים יוכלו לגלות ולאבחן שינויים בכימיה של התא – למשל, לזהות כשתא הופך להיות סרטני – ובתגובה לשחרר לזרם הדם חלבונים שיאותתו לרופאים על מצבו של החולה, או אפילו חלבונים שירפאו את התא או שיגרמו לו להשמיד את עצמו. מעבר להשלכות המעשיות, דרו אנדי מאמין שהביולוגיה הסינטתית תאפשר גם לחובבים ומהנדסים יחידים להשתלב בתחום ולבנות מערכות מתוחכמות בכלים שפעם היו זמינים אך ורק לחברות ענק ואוניברסיטאות, בדומה לאופן שבו מהפכת המחשוב האישי הוציאה את המחשבים ממעבדות מחקר של חברות גדולות והכניסה אותם לכל בית. ועדיין לא אמרנו מילה לגבי הסוגיות האתיות המורכבות שללא ספק יצוצו כשנתחיל להראות התערבות כה דרמטית בתהליכים טבעיים של הגוף.

אלו הפנטזיות, בכל אופן. האם תבשלנה הביולוגיה הסינטתית והמחשוב הביולוגי לכדי שימוש מעשי? אי אפשר להבטיח דבר: רעיונות כמו ה'דם החיידקי' כך חדשניים, עד שיידרשו שנים של ניסויים קפדניים כדי לוודא שהם אכן ישימים בבתי חולים. על יישום מעשי של מיחשוב באמצעות טרנסקריטפור אף אחד אפילו לא מדבר, בשלב הזה. אבל יש לי תחושה שעצם פריצת הדרך של סטנדרטיזציה בעולם ההנדסה הגנטית – היא התפתחות מכריעה בפני עצמה. גם אם טכנולוגיה כזו או אחרת תתרסק ותיפול – זו תהיה רק מהמורה זמנית ותו לא. הביו-בריקים והטרנסקריפטור הם בסך הכל כלים בידיים אנושיות – לא שונים מהותית מגרזני אבן וחניתות: ההיסטוריה מלמדת אותנו שברגע שנותנים לבני האדם כלים חדשים, הם כבר יידעו לעשות בהם שימוש – ובדרך כלל יהיה זה שימוש שהאנשים שהמציאו את הכלים המקוריים כלל לא היו מעלים על דעתם. טום נייט ניסח זאת היטב:

'אני עוסק בטכנולוגיה כבר המון שנים. כששואלים אנשים אילו דברים מדהימים עומדים להתרחש בעוד חמש או עשר שנים, הם תמיד מגזימים בתחזיות לגבי חמש שנים – ותמיד מעריכים בחסר את מה שיקרה בעוד עשר. דמיין לעצמך שאתה בימיה הראשונים של תעשיית המוליכים-למחצה ומישהו אומר- עכשיו, תחזה לי את ה-iPad. אתה לא תהיה מסוגל לעשות את זה. אני לא יכול להגיע לכם מה יקרה, אבל אם תסתכלו על זה במבט על, הביולוגיה הסינטתית היא הטכנולוגיה של המאה הזו. היא עומדת לשנות את האופן שבו אנחנו בונים דברים. ביולוגיה היא בעיקרה טכנולוגיית ייצור, ואנחנו נמצאים על הקצה של להבין איך לשלוט בה. אי אפשר לחזור או להעריך את השפעותיה – אבל השפעה תהיה, והיא תהייה עצומה.'

ביבליוגרפיה:

http://archive.wired.com/wired/archive/10.01/standards.html
http://media.proquest.com/media/pq/classic/doc/2297722311/fmt/ai/rep/NPDF?_s=YgOTAZqIl850Lq8ZvcypS98B31Y%3D
https://books.google.co.il/books?id=y4VGsMOfvJEC&lpg=PA84&pg=PA90#v=onepage&q&f=false
http://www.fastcompany.com/3000760/tom-knight-godfather-synthetic-biology-how-learn-something-new
http://edge.org/conversation/engineering-biologyhttp://www.ibiblio.org/lifepatterns/october1970.html
http://www.extremetech.com/extreme/152074-stanford-creates-biological-transistors-the-final-step-towards-computers-inside-living-cells
http://med.stanford.edu/news/all-news/2013/03/biological-transistor-enables-computing-within-living-cells-study-says.html
http://www.mercurynews.com/business/ci_22898974/biological-computer-created-at-stanford
http://www.npr.org/2013/03/29/175604770/tiny-dna-switches-aim-to-revolutionize-cellular-computing
https://biobricks.org/bpa/contributions/57/
http://www.lcc.uma.es/~jja/recidiva/042.pdfhttp://www.doc.ic.ac.uk/~nd/surprise_96/journal/vol4/cs11/report.html
http://www.theprojectspot.com/tutorial-post/creating-a-genetic-algorithm-for-beginners/3
http://www.cs.bham.ac.uk/internal/courses/intro-nc/current/notes/14-examples-of-evolutionary-algorithms.pdf
http://rogeralsing.com/2008/12/07/genetic-programming-evolution-of-mona-lisa/
http://www.perlmonks.org/?node_id=298877
http://www-history.mcs.st-andrews.ac.uk/Biographies/Conway.html
http://www.dailymotion.com/video/x2iq0iw
https://alumni.stanford.edu/get/page/magazine/article/?article_id=29598
http://bio.davidson.edu/genomics/2014/GeneticLogic.pdf