פרויקט הגנום האנושי והמירוץ לריצוף גנום האדם

כתב: רן לוי

בשלהי מלחמת העולם השנייה הטילה ארצות הברית שתי פצצות אטום על הערים הירושימה ונאגסקי. עשרות אלפי בני אדם נהרגו, ומאות אלפים נוספים סבלו מסרטן וממחלות דומות הקשורות לחשיפה לקרינה רדיואקטיבית. כארבעים שנה לאחר מכן, בדצמבר 1984 הגיעו כמה עשרות מדענים וחוקרים לעיירת סקי מנומנמת בשם אלטה (Alta), כחצי שעה הרחק מסולט לייק סיטי שביוטה, ארה"ב, כדי לדון בתוצאותיה של ההפצצה האיומה הזו.

את הכנס יזם משרד האנרגיה האמריקני. אחת ממשימותיו של משרד האנרגיה היא חקר ההשפעות ארוכות הטווח של זיהומים סביבתיים, וגם קרינה רדיואקטיבית היא זיהום שכזה. קרינה גורמת למוטציות – שינויים זעירים בדנ"א – ובמשך שנים עוקבים החוקרים אחרי צאצאיהם של ניצולי הירושימה ונגסקי ומנסים לחשוף את המוטציות הגנטיות שירשו מהוריהם. הבעיה הייתה ששיטות המדידה הקיימות באותם הימים לא היו רגישות מספיק כדי לזהות את אותם השינויים הזעירים ברצף דנ"א, ומטרת הכנס הייתה ליצור סיעור מוחות בין המומחים בניסיון למצוא שיטות חדשות לזהות את השלכות הקרינה.

סיר לחץ של יצירתיות

כבר בשלב מוקדם למדי השתרר בקרב באי הוועידה קונצנזוס כללי על כך שהטכנולוגיה הקיימת אינה רגישה מספיק כדי לזהות את כל השינויים בדנ"א של צאצאי הניצולים. אבל במקום שהמסקנה הזו תייאש את כל הנוכחים – היא דווקא יצרה תחושה הפוכה: כיוון שלא היה לחץ פסיכולוגי להפיק איזו הצלחה קונקרטית, נוצרה אווירה של פתיחות והפרחת רעיונות לא שגרתיים שבתנאים אחרים אולי היו נדחים על הסף, כלא-מעשיים לחלוטין. נוסף על כך, סופות שלגים שהשתוללו באלטה באותו השבוע כלאו את החוקרים בבית המלון במשך חמישה ימים רצופים, במעין 'סיר לחץ' של יצירתיות וסיעור מוחות מפרה. אחת המסקנות המשותפות שעלו מהכנס הייתה שאם נרצה לזהות שינויים זעירים בגנום האנושי כתוצאה מחשיפה לקרינה רדיואקטיבית – אין מנוס ממחקר שיאפיין בַּדִּיוּק האפשרי הגדול ביותר את הדנ"א האנושי. הדבר דומה לתמונות "לפני" ו-"אחרי" של טיפול קוסמטי: כדי לזהות את השינויים שאחרי הטיפול, יש לתעד את מה שהיה לפניו.

לכשנסתיימה הוועידה, כתב אחד ממשתתפיה דוח סיכום שהתגלגל לידיו של צ'רלס דליסי (DeLisi), ראש המשרד לחקר הבריאות והסביבה במשרד האנרגיה. דליסי היה זה שהציע שמשרד האנרגיה ייזום פרויקט גדול, חובק עולם, למיפוי הגנום האנושי. מיפוי שכזה, טען דליסי, עשוי לתרום רבות לאיתור גנים הקשורים במחלות שונות, למציאת קשרים גנטיים בין אוכלוסיות בני אדם שונות ולהבנה טובה יותר של ההיסטוריה האבולוציונית שלנו. דליסי גייס תקציב ראשוני להשקת התכנית, ושנה מאוחר יותר הצטרף אל המזם גם ה- National Institute of Health: גוף ממשלתי שאחראי למחקר בתחום הביולוגיה והבריאות. ה-NIH הביא עימו תקציבים גדולים, וגם בסופו של היה זה שהוביל את פרויקט הגנום מבחינה ניהולית.

מיפוי וריצוף גנטי

לפני שנמשיך, כדאי לעצור כאן ולהסביר למה אנחנו מתכוונים כשאנחנו מדברים על 'מיפוי' גנטי ו'ריצוף דנ"א'. פרנסיס קולינס, חוקר ותיק של הדנ"א – ואחד מגיבורי סיפורנו – היטיב להגדיר את חשיבותו של הדנ"א:

"[הגנום שלנו] הוא כמו ספר היסטוריה: נרטיב של מסעו בזמן של המין שלנו. הוא גם ספר הדרכה, עם תכניות מפורטות להדהים לבניית כל תא בגוף האדם. והוא גם ספר לימוד לרפואה, המכיל תובנות שיאפשרו לחוקרים כלים רבי עצמה לטפל, למנוע או לרפא מחלות."

הדנ"א היא שרשרת ארוכה של מולקולות המכונות 'חומצות בסיס', המסודרות כמו חרוזים בשרשרת או רצף ארוך של אותיות ללא רווחים ביניהן. הדנ"א אנושי (או 'גנום') מכיל כשלושה מיליארד בסיסים, או אותיות כאלה. רוב רובו של הרצף הזה הוא, כמו שיר של סטטיק ובן-אל, ג'יבריש חסר משמעות – אבל פה ושם ישנם אזורים שמכילים מידע חיוני ליצירת חלבונים חשובים, ואזורים אלה מכונים 'גנים'. אפשר להשוות את הדנ"א לאוקיינוס רחב ידיים שבתוכו מסתתרים פה ושם איים של משמעות. כמו מגלן, קולומבוס ושאר מגלי העולם בתקופתם – גם גנטיקאים רוצים מאוד לדעת היכן נמצאים אותם איים של משמעות, הגנים שלנו, בתוך הרצף הארוך של אותיות..

פריצת הדרך הראשונה הייתה היכולת למפות מיקום גנים על רצף הדנ"א הארוך. בשנות הארבעים של המאה העשרים גילו החוקרים עובדה חשובה: אם שני גנים נוטים לעבור יחד מהורה לצאצא – אזי יש סיכוי גדול שהם גם קרובים זה לזה על שרשרת הדנ"א. לשם ההסבר, דמיינו את עצמכם מסתובבים בסופרמרקט עם רשימת קניות ובה 'אבקת כביסה' ו'מרכך כביסה'. אתם אינכם יודעים איפה בדיוק בסופרמרקט נמצאים המוצרים האלה, אבל מעצם העובדה שיש ביניהם קשר – המילה 'כביסה' – תוכלו להניח ששניהם יהיו על אותו המדף, או אולי באותו המסדרון. באותו האופן, שני גנים שמופיעים יחד באותו הצאצא, כנראה קרובים אחד לשני ברצף האותיות של הדנ"א. למשל – אם צאצא נוטה להיות גם בלונדיני וגם בעל עיניים כחולות – כנראה ששני הגנים האחראים לכך צמודים על שרשרת הדנ"א. התכונה הזו מכונה 'Linkage', והיא שימושית מאוד כדרך למפות את מיקום הגנים בדנ"א. הגנטיקאים יכולים למדוד שכיחות סטטיסטית של תכונות בקרב צאצאים – ולהסיק מכך את מיקומם היחסי של הגנים על הדנ"א.

טכניקת המיפוי על סמך קשרים בין גנים שימשה את הגנטיקאים נאמנה במשך עשרות שנים – אבל השימושיות שלה מוגבלת. דמיינו את מגלן מפליג במרחבים הכמעט-אינסופיים של האוקיינוס השקט, מצויד רק במידע על המרחק היחסי בין איים. אז נכון שהאיים הצפוניים של הגלפגוס קרובים יחסית לאיים הדרומים – אבל אין זה עוזר למגלן להבין איפה הוא נמצא, ואיך להגיע לאי כזה או אחר.

התשובה לבעיה הזו היא מה שמכונה 'ריצוף' (Sequencing) הדנ"א. בריצוף, בניגוד למיפוי, החוקרים אינם מודדים מרחקים יחסיים בין גנים – אלא את המרחקים האבסולוטיים ביניהם. באנלוגיה שלנו, זה כמו מפה ימית שבה מסומנים האיים בקואורדינטות מדויקות של קווי אורך ורוחב ולכן אני יכול למדוד היכן אני ביחס למקומות אחרים על המפה. בהקשר של דוגמת המכולת – אם אני יודע בדיוק איפה נמצא מדף אבקות הכביסה, אחסוך לעצמי זמן שוטטות רב ויקר.

פרויקט שאפתני – ומסוכן

מטרתו הסופית של פרויקט הגנום האנושי הייתה לרצף או למפות במדויק, את הדנ"א האנושי. בדומה לכל פרויקט מדעי גדול, גם היוזמה הזו התלוותה בתחילה בהתנגדויות. רוב ההתנגדויות עסקו בהיבטים תקציביים: על פי ההערכות בתחילת הפרויקט, ריצוף הגנום האנושי יעלה שלושה מיליארדי דולרים ויימשך כחמש עשרה שנה. חוקרים רבים חששו – ובצדק – שהכסף הזה יבוא על חשבון תקציבי המחקר שלהם. התנגדות נוספת חלה מצד גנטיקאים שתהו אם מיפוי מדויק של הרצף הגנטי יוכל כלל לעזור לנו בהבנת תפקידו של כל גן וגן. כפי שנגלה בהמשך, החשש הזה הסתבר כמוצדק הרבה יותר מכפי שניתן לשער.

הסיכון הגדול ביותר לכישלון הפרויקט נבע מעצם היקפו העצום והשאפתני. עד 1990, השנה שבה הושק באופן רשמי 'פרויקט גנום האדם,' הייתה מעבדת המחקר הטובה והמודרנית ביותר מסוגלת לרצף בערך אלף בסיסים בשבוע. הגנום האנושי, לעומת זאת, מכיל למעלה משלושה מיליארד (!) בסיסים – דהיינו, יותר ממיליון שבועות של עבודה… ביולוגים, יש לדעת, הרי רגילים לעבוד במעבדות קטנות ובאופן עצמאי ולכן פרויקט ענק בסגנון שידרוש פרויקט הגנום האנושי היה זר לשיטות העבודה המקובלות שלהם. על החוקרים יהיה לחלק את העבודה בין כמה וכמה מעבדות במדינות שונות, לפתח שיטות עבודה מתאימות וטכנולוגיות חדשות. אך כשיצא פרויקט הגנום האנושי לדרכו ב-1990, אחרי הרבה השתדלויות ודיונים בקונגרס, התחלפו החששות בהתלהבות סוחפת. אלפי מדענים בארצות הברית, ביפן, באנגליה, בגרמניה, בצרפת, בסין ובמדינות רבות אחרות – וגם ישראל בכללן – החלו לעבוד במרץ.

ריצוף הגנום

כך ריצפו החוקרים את הגנום: כדי להתמודד עם האתגר של ריצוף שלושה מיליארדי בסיסים, החוקרים חתכו את הגנום למקטעים קטנים יותר שאורך כל אחד מהם כמאה וחמישים אלף בסיסים. דמיינו לעצמכם ספר עב כרס, שמפרקים אותו לדפים בודדים וקוראים כל דף בנפרד. אבל במקרה שלנו, גם הדף הבודד הזה הוא משימה גדולה מדי לקריאה – ולכן החוקרים פירקו את מקטעי הגנום למקטעים קטנים אפילו עוד יותר, מעין 'מיני מקטעים' שכל אחד מהם מכיל כאלפיים בסיסים בלבד. באנלוגיה שלנו, זה כאילו שחתכנו את דפי הספר למשפטים. החוקרים ריצפו כל מיני-מקטע בנפרד – דהיינו, קראו את האותיות בכל מיני-מקטע – ורק אז החלו מרכיבים את הספר מחדש, כמו פאזל: בתחילה מחברים מיני-מקטעים אחד לשני ליצירת מקטעים גדולים יותר, כמו חיבור של משפטים בודדים ליצירת דף – ואז חיבור של המקטעים הגדולים לגנום אחד מלא.

האנלוגיה הזו, יש לומר, אינה עושה חסד עם מורכבותו האמיתית של האתגר. ראשית, זכרו שלהבדיל מספר קיים שמפרקים אותו לדפים ולמשפטים בודדים – החוקרים לא יודעים מראש מהו הסדר הנכון של המקטעים הממופים. אנלוגיה נכונה יותר, במקרה הזה, הרכבה של פאזל בין עשרות מיליוני חלקים כשאתה לא יודע מה התמונה שתיווצר בסוף. שנית, הדנ"א שלנו מכיל כמויות אדירות של מקטעים זהים שחוזרים על עצמם, כך שקשה מאד לדעת היכן נמצא כל מקטע בתוך הגנום השלם. ולבסוף, תהליך הריצוף עצמו אינו חף משגיאות. מדי פעם בפעם עלולים להתקבל מקטעים לא נכונים. במילים אחרות, בין מיליוני חלקי הפאזל שלנו מסתתרים גם חלקים רבים שבכלל שייכים לפאזל אחר.

אמנם הייתה זו משימה אדירה – אבל המדענים יכלו לה. השנים הראשונות של פרויקט הגנום האנושי הוקדשו להקמת התשתית הטכנולוגית ופיתוח הטכניקות המתאימות. לאחר מכן ריצפו החוקרים, לצורך בדיקה, את הדנ"א של תולעים ושמרים שהגנומים שלהם קצרים בהרבה מזה של בן אדם. לכן בחלוף שמונה שנות עבודה, רק חמישה אחוזים מהגנום האנושי רוצפו – אבל התוצאות היו מצוינות וקצת ההתקדמות הלך והואץ בהתמדה. מאות מדענים בעשרות מכוני מחקר בכל רחבי העולם עבדו כל אחד על מקטע אחר של דנ"א. פרויקט הגנום היה על הדרך הנכונה – פשוט היה צריך הרבה הרבה הרבה סבלנות.

קרייג ונטר

אבל לחוקר אחד לא הייתה סבלנות. קרייג ונטר (Venter)  היה חוקר ב- National Institute of Health ובתחילת שנות התשעים רכש לעצמו שם כמדען מבריק ויצירתי. מחקריו התרכזו בגנים המשפיעים על הביו-כימיה של המוח, וכבר מראשית עבודתו גילה עניין מיוחד באוטומציה ובמחשוב תהליך מיפוי הגנים. כבר ב-1987 רכש עבור מעבדתו את המכונות הראשונות שהיו מסוגלות לרצף פיסות דנ"א באופן אוטומטי, וב-1991 פרסם מאמר שבו הראה כיצד הצליח למפות כשלוש מאות גנים במהירות שיא באמצעות הטכנולוגיה המתקדמת. אוטומציה שכזו, יש לומר, לא הייתה גישה פופולרית בקרב רוב החוקרים: מורכבות תהליך המיפוי והפוטנציאל הגדול לשגיאות הביאו לכך שרוב החוקרים העדיפו טכניקות מחקר ידניות אך איטיות מאוד שהפיקו תוצאות מדויקות. ונטר ספג ביקורת רבה על כך שהוא מעדיף תוצאות מהירות על פני תוצאות מדויקות. אך ונטר אינו אחד שנוטה ללכת עם העדר, וכשעזב את ה-NIH ב-1992 והקים מכון מחקר משלו, הוא המשיך לפתח טכנולוגיות לאוטומציה של מיפוי גנטי וריצופו. בשנת 1998 חבר קרייג ונטר לאחת מיצרניות מכונות ריצוף אוטומטיות שכאלה והקים חברה חדשה בשם Celera Genomics.

בערך בתקופה זו הכיר את מי שעתיד להיות אחד האנשים החשובים ביותר מאחורי הקלעים של סיפורנו. פרופ' יוג'ין (ג'ין) מאיירס (Meyers) הוא חוקר בתחום מדעי המחשב. בראשית שנות השמונים עבד מאיירס בצמוד לגנטיקאים באוניברסיטת אריזונה, ובמהלך העבודה המשותפת עמם נחשף לאתגר המורכב והקשה של ריצוף הדנ"א: היינו, כיצד מרכיבים פאזל בן עשרות מיליוני חלקים שביניהם פיסות דנ"א זהות ופיסות אחרות שגויות – כדי לרצף גנום שלם של יצור כלשהו. השימוש במחשבים כדי להרכיב פאזל שכזה כמעט מתבקש, כמובן, אבל התוכנות הזמינות באותם הימים לא היו יעילות מספיק כדי לעמוד באתגר בהתחשב במעבדים החלשים ובכמות הזיכרון המוגבלת שעמדה לרשות החוקרים. מאיירס פיתח אלגוריתמים מתקדמים שהפכו את מעשה ההרכבה הזה ליעיל הרבה יותר, והגישה המחשובית שלו התאימה לפילוסופיית המחקר של קרייג ונטר, שהזמין אותו להיות סגן הנשיא לטכנולוגיה ב-Celera.

ונטר מטיל פצצה

במאי 1998 כינס קרייג ונטר מסיבת עיתונאים שבה בישר על הקמת Celera. במסיבת העיתונאים הזו הטיל ונטר פצצה שהידהדה בכל רחבי עולם הגנטיקה. Celera, אמר ונטר, מתכוונת להתחרות ראש בראש בפרויקט הגנום האנושי: אם פרויקט הגנום אמור לארוך חמש עשרה שנים ולעלות למשלם המסים האמריקני שלושה מיליארדי דולרים, Celera עומדת לרצף את הגנום האנושי כולו בשלוש שנים בלבד ובעלות של שלוש מאות מיליוני דולרים – עשירית מעלותו של פרויקט הגנום האנושי – מכספי משקיעים פרטיים בלבד.

בהכרזתו זו הפך קרייג ונטר, שעד אז היה חוקר מוערך מאד אם כי בלתי קונבציונלי – לאויבם המושבע של מדענים רבים בקהילת הגנטיקה. בראיונות עיתונאיים היו כולם מנומסים ושקולים, אך מאחורי הקלעים ושלא לציטוט היו כאלה שכינו את ונטר 'Asshole', מוצץ דם, פרנקנשטיין ואפילו הצמידו לו את הכינוי Darth Venter. מה פשר האיבה הזו, סביב נושא שעבור רוב הציבור הוא אקדמאי ויבש כמו בצל ששכב זמן רב מדי בשמש? ובכן, מה שנראה לכל היותר כמו יריבות מקצועית בין שני ארגונים החותרים לאותה מטרה הייתה למעשה תהום פעורה של אידיאולוגיה והשקפת עולם מדעית, מרובת קליפות כמו בצל. הבה נקלף את הבצל הזה שכבה אחר שכבה.

תפיסות עולם הפוכות

תיארנו מקודם את הטכניקה שבה נקטו החוקרים של פרויקט הגנום האנושי כדי לרצף את הגנום האנושי: פירוק הדנ"א למקטעים קטנים ואז למיני-מקטעים קטנים עוד יותר, ריצוף כל מיני-מקטע בפני עצמו והרכבת הפאזל הסופי. שיטה זו הייתה אטית מאוד ודרשה שיתוף פעולה בין עשרות מכוני מחקר שכל אחד בחלקו ריצף חלק מתוך הגנום השלם. עם זאת, היתרון הגדול של הטכניקה הזו היה שהיא הפיקה מפה מדויקת ונקייה באופן יחסי משגיאות: דהיינו, היו מעט מאד מצבים שבהם רצף מסוים של בסיסים הוא, למשל AAA אבל החוקר קרא בטעות AAT.

קרייג ונטר ופרופ' ג'ין מאיירס, מומחה המחשב, פיתחו טכניקה בשם Whole Genome Shotgun Sequencing, שבבסיסה הרעיון שאפשר לדלג על שלב הפירוק הראשוני של הדנ"א למקטעים – ולקפוץ מיד לפירוק המיני-מקטעים הקטנים יותר. באנלוגיה שלנו – לדלג על השלב של חלוקה לדפים בודדים, ולגרוס את הספר כמו שהוא למשפטים בודדים. המפתח לטכניקה הזו הוא שימוש מאסיבי באוטומציה וכוח מיחשוב אדיר, והיתרון שלה היה שהיא מאפשרת ריצוף מהיר פי כמה וכמה מזה שבשיטות אחרות. אך החיסרון היה שהאמינות שלה לא הייתה מוכחת דייה, וחוקרים רבים העריכו שהריצוף שיפיקו המכונות יהיה עתיר בשגיאות.

במילים אחרות, ונטר ייצג תפיסת עולם מדעית הפוכה מזו של רוב המדענים בפרויקט הגנום האנושי, תפיסה לפיה למהירות הריצוף יש חשיבות לא פחותה מזו של דיוק ואמינות. לא במקרה ניתן השם Celera לחברה שהקים: פרוש המילה בלטינית הוא – 'מהיר' או 'זריז'. בדברים שנשא בפני הקונגרס האמריקני הסביר ונטר את פשר הדחיפות –

"אנחנו ב'סלרה' אימצנו את המוטו – 'המהירות משתלמת' כיוון ש'תגליות אינן יכולות לחכות'. מאז החל הקונגרס לתקצב את פרויקט הגנום האנושי, למעלה מחמישה מיליוני אמריקנים מתו מסרטן, ועוד למעלה ממיליון אנשים מתו מתגובה שלילית לתרופות."

אך למרות הדברים הללו, לא מעט מדענים חשדו שהסיבה האמיתית להעדפת מהירות על פני דיוק אינה קשורה כלל למניעים אציליים של הצלת חיי אדם, אלא למניעים ציניים הרבה יותר: ונטר רצה לרצף את הגנום מהר כדי שיוכל לרשום פטנט על הגנים שיגלה. כבר ב-1980 קבע בית המשפט העליון בארצות הברית שניתן לרשום פטנט על גנים, ומאותו הרגע נוצרה תחרות חריפה בין חברות ביו-טכנולוגיה שכל אחת מהן רצתה לגלות ולמפות כמה שיותר גנים חדשים כדי להיות הראשונה שתוציא עליהן פטנט. חברה שתוציא פטנט על גן, תוכל גם לפתח תרופות שיהיו מבוססות על הגן הזה, או לכל הפחות למכור את המידע שברשותה לחברת תרופות אחרת. גם Celera של ונטר הייתה חברה פרטית שמונעת על ידי הרצון להרוויח כסף. כעת קל להבין, אולי, את העדפת המהירות על פני הדיוק.

קרייג ונטר, מצדו, לא הכחיש ש-Celera מתכוונת לרשום פטנטים על כמה מאות גנים שתגלה. הוא החזיק בדעה שרבים בתעשייה היו שותפים לה: לטענתו, מסחור מידע גנטי הוא מפתח לקדמה. איזה אינטרס יש לחברת תרופות לחקור את הגנים שלנו ולהשקיע מאות מיליוני דולרים בפיתוח תרופות מתוחכמות על בסיס הידע הזה – אם אין לה הגנה שמאפשרים פטנטים? ללא פטנט, חברות לא ישקיעו כסף בפיתוח וכל המידע הגולמי שנפיק מהגנום יהיה חסר ערך, כמו שדה נפט תת-קרקעי שאיש אינו חופר באדמה כדי לשאוב אותו. ונטר הדגיש גם את הערך המוסף שיתנו כלי התוכנה המתוחכמים של Celera לחוקרים שיבקשו להתבסס על מידע שיתקבל מריצוף הגנום. באותו שימוע בפני הקונגרס הוא אמר –

"אנחנו חושבים [שהמידע שתשיג Celera] יסייע גם למדע גם לחברה שלנו, כיוון שהוא יאפשר לחוקרים לקדם את המדע והרפואה בעזרת כלי התוכנה המתקדמים של Celera. מטרתנו היא להפוך את הנפח האדיר והמורכב של מידע ביולוגי לנגיש ולשימושי יותר עבור החוקרים באקדמיה ובתעשייה. לשם כך יצרנו ספריה חסרת תקדים של מידע מידע גנטי במאגרי הנתונים שלנו."

התפיסה השלטת בקרב המדענים של פרויקט הגנום האנושי הייתה הפוכה לחלוטין: הם האמינו בכל ליבם שהידע האצור בגנום האנושי הוא ידע מדעי בסיסי ששייך באופן טבעי לכל בני האדם, באותו האופן שבו תורת היחסות ותורת הקוונטים שייכות לכולנו. מי שייצג באופן ברור את התפיסה הזו היה המדען שעמד בראש פרוייקט הגנום מאז 1993: פרנסיס קולינס (Collins). קולינס היה חוקר מוערך שהתפרסם בזכות זיהוי הגנים האחראיים לסיסטיק פיברוזיס, ניוון שרירים ומחלת האנטינגטון – והוא גם אחד הקולות התקיפים ביותר בכל הנוגע לסוגיות אתיות כגון שמירה על פרטיות המידע הגנטי או זמינות מידע מדעי לכלל קהילת החוקרים. בפרט, קולינס התנגד נחרצות לרעיון רישום פטנטים על גנים. למשל, בראיון לרשת הרדיו NRP אמר קולינס:

"[העלות הצפויה של טיפולים רפואיים מבוססי גנים] עשויה להיות מאות אלפי דולרים – לא בגלל שטכניקות המעבדה כל כך מסובכות, אלא בגלל כל הפטנטים והתמלוגים שיתווספו זה על גבי זה ויסתכמו בעלויות מוגזמות ובלתי ניתנות להשגה. זה היה החשש הגדול שארב לנו, ופוטנציאלית הטיל צל כבד על האפשרות שנצליח לפתח רפואה מותאמת אישית בעתיד."

אם כן, בדומה לוויכוח על דיוק מול מהירות – גם כאן נצבו ונטר ו-Celera מול קולינס ופרויקט הגנום האנושי בשני צדיו של מתרס אידיאולוגי ברור. הקו המפריד בין הצדדים הייתה השאלה – למי שייך המידע שבגנים שלנו? ויכוחים מרים ניטשו סביב השאלה הזו בירחונים מדעיים, בראיונות טלוויזיה ובכתבות בעיתונים.

ולבסוף, השכבה השלישית ואולי האמוציונלית ביותר ביריבות העמוקה שבין Celera לפרויקט הגנום הייתה סביב שאלת המימון הציבורי לפרויקט האדיר הזה. ונטר היה נחרץ בדעתו שהכסף ששפכה ממשלת ארצות הברית לפרויקט הגנום, כשלושה מיליארדי דולרים, הוא בזבוז משווע – כיוון שהשוק הפרטי יכול לעשות אותו הדבר טוב יותר, מהר יותר והרבה הרבה יותר בזול. אנשי פרויקט הגנום האנושי ראו בדברים שהשמיע ונטר איום ישיר על הפרויקט שלהם. אריק לנדר (Lander), אחד מהמנהלים הבכירים של הפרויקט אמר את הדברים הבאים –

"היה לנו ברור שמישהו מנסה לרסק את פרויקט, בגלל שהדרך היחידה שבה התכנית העסקית של Celera יכולה לעבוד – זה אם פרויקט הגנום האנושי הציבורי ייסגר. זו הדרך היחידה שבה הוא [ונטר] יוכל להנות ממונופול על המידע. לשם הצלחתה של Celera, פרויקט הגנום היה חייב להיבלם, או שתקציביו יקוצצו."

חוקרי פרויקט הגנום טענו שונטר ו- Celera מציגים לציבור מצג שווא כאילו הפרויקט מתקדם באיטיות בגלל עודף בירוקרטיה, בעוד שהסיבה האמיתית לאיטיות היא שזמן רב הושקע בפיתוח טכנולוגיות שיאפשרו את הריצוף עצמו. מבחינתם, זה היה כאילו שמישהו היה מודד בשנת 1968 מה המרחק של החללית אפולו מהירח ומגלה שהיא עדיין לא התרוממה מעל הקרקע. קרייג ונטר דחה את הטענות כאילו שהוא מנסה למוטט את פרויקט הגנום האנושי. בראיון עיתונאי הוא אמר –

"ובכן, אף אחד לא אוהב שמביסים אותו בעזרת אינטליגנציה גבוהה יותר, תכנון וטכנולוגיה. זה יכול להכעיס אנשים…"

וכך, על רקע חילוקי הדיעות האידיאולוגיים בין הצדדים, הובילה הכרזתו של ונטר על הקמתה של Celera למירוץ מטורף בין Celera לפרויקט הגנום האנושי. שני הצדדים ידעו שמי שיגיע שני לקו הגמר – דהיינו, מי שלא יספיק לרצף את הגנום האנושי – יפסיד את הכל. עבור Celera, תבוסה פירושה איבוד היכולת להוציא פטנטים על הגנים ולמכור את המידע ולפיכך חורבן כלכלי. עבור פרויקט הגנום, תבוסה פירושה שונטר צדק: זאת אומרת שהקצאת משאבים ותקציבים למוסדות מחקר היא בזבוז מיותר כיוון שהמוסדות הציבוריים הם בירוקרטיים ולא יעילים, ומכאן שסיכוי גדול שהקונגרס לא יאשר פרויקטים שאפתניים כדוגמת פרויקט הגנום האנושי. במילים אחרות, עבור שני הצדדים הפך המירוץ לריצוף הדנ"א האנושי למירוץ של 'להיות או לחדול.'

מירוץ מטורף

קרייג ונטר לא חסך בהוצאות. Celera רכשה מערך מיחשוב מהחזקים והגדולים בעולם באותה העת, כולל ארבעה מחשבי-על, שבעת אלפים מעבדים מהירים ושבעים טרה-בייתים של אחסון – ועשרות רבות של מכונות ריצוף דנ"א אוטומטיות. כדי לבדוק את הטכנולוגיה והציוד, ריצפה Celera את הגנום השלם של זבוב הפירות: היצור המורכב ביותר שהדנ"א שלו מופה עד אותו הרגע. היא השלימה את הריצוף הזה בתוך אחד עשר חודשים בלבד, זמן שיא שהשאיר את המדענים פעורי פה. לכולם היה ברור שברגע שתפנה Celera את "התותחים הכבדים" שלה אל הגנום האנושי, יהיה זה עניין של חודשים – אולי שנה וקצת – עד שתסיים את העבודה. פרויקט הגנום האנושי, לעומת זאת, היה רחוק חמש שנים לפחות מסיום בקצב התקדמותו הנוכחי.

לפרנסיס קולינס ולשאר קברניטי פרויקט הגנום האנושי היה ברור כשמש שאם לא יעשו דבר, הם בדרך לתבוסה מוחצת. כמו קבוצת כדורגל שעולה למחצית השנייה בפיגור של שלוש-אפס במשחק האליפות, היו להם שתי ברירות: לוותר, להתפרק ולשקוע בים האשמות וסכסוכים פנימיים – או להשאיר מאחור את חילוקי הדעות.  אריק לנדר, ממנהלי הפרויקט מספר:

"מה שקרייג [ונטר] עשה היה נפלא: הוא גרם לנו לשים בצד את כל המחלוקות שלנו לגבי הבדלי מתודולוגיה. החלטנו להתאחד, ואמרנו שאנחנו פשוט הולכים לעשות את הדבר המחורבן הזה."

מצבו של פרויקט הגנום היה כה נואש, עד שהמדענים נאלצו לוותר על אחת מאבני היסוד האידיאולוגיות שלהם: להקריב את הדיוק והאמינות, על חשבון המהירות. פרוייקט הגנום האנושי רכש אף הוא את מכונות הריצוף האוטומטיות שבהן השתמש קרייג ונטר, והכניס אותן לפעולה. עבור קרייג ונטר, ההחלטה הזו הייתה עדות לצדקת טענותיו לכל אורך הדרך:

"בתחילה, פרנסיס קולינס ושאר האנשים בפרויקט הגנום האנושי טענו שהשיטות שלי לא יעבדו לעולם. כשהתחילו להבין שטעות בידם, הם החלו לתקוף אותי באופן אישי והמציאו כל מיני דברים לגבי בעלות [פטנטים] על הגנום. זה היה פשוט אבסורד."

חוקרי פרויקט הגנום האנושי לא נשארו חייבים, וטענו ש-Celera נעזרת במחקרי מידע שפרויקט הגנום כבר שחרר לידי הציבור. דהיינו, למרות טענותיו של ונטר כנגד חוסר היעילות והבזבוז-כביכול של פרויקט הגנום, הצלחתו תלויה, למעשה, בקיומו של פרויקט הגנום האנושי.

האויב האמיתי של ונטר

למרות היריבות האדירה, היו גורמים בפרויקט הגנום וב-Celera שבמהלך 1999 ניסו לתווך ולפשר בין הצדדים ולהגיע להסכמה כלשהי, מתוך אמונה ששיתוף פעולה בין הפרויקט הציבורי והיוזמה הפרטית יביא לתוצאות טובות יותר. ניסיונות הפשרה הללו כשלו בשל חילוקי הדעות העקרוניים בשאלת הבעלות על המידע שיופק מהגנום, והדיונים בין הצדדים התפוצצו. ואז, במרץ 2000 הצליחו אנשי פרויקט הגנום האנושי לשלוף שפן חשוב מהכובע. בעזרת פעילות פוליטית לא מבוטלת, הם הצליחו לשכנע את נשיא ארצות הברית דאז, ביל קלינטון, ומקבילו הבריטי, טוני בלייר, לפרסם הצהרה משותפת לפיה יפעלו לקדם חקיקה שתבטיח שכל מידע מדעי בסיסי האצור בתוך הגנום האנושי יישאר ברשות הציבור. ההצהרה הזו שמטה את הקרקע מתחת לרגליו של קרייג ונטר ושלחה את מניות חברות הביו-טכנולוגיה בנסד"ק לנפילה חופשית. Celera איבדה שני מיליארד דולר משוויה.

קרייג ונטר הבין שהוא יכול אולי לנצח במירוץ ולהיות הראשון שירצף את הגנום האנושי – אבל האויב האמתי שלו אינו פרויקט הגנום האנושי, אלא פוליטיקאים. הוא חשד שממשלת ארצות הברית לא תרשה לפרויקט הגנום האנושי להפסיד כדי שלא תיווצר תחושה לפיה כאילו מיליארדי הדולרים שהושקעו בפרויקט הציבורי ירדו לטימיון. הוא ופרנסיס קולינס חזרו לשולחן המשא ומתן, והפעם הגיעו להסכם: תוצאת המירוץ תהיה תיקו. שני הצדדים ישחררו את תוצאות הריצוף הגנטי בו זמנית, באותו היום. בריאיון לעיתון 'דר שפיגל' הסביר ונטר את מניעיו:

"זו הייתה פשרה פוליטית, בגלל שהאנשים בפרויקט הגנום האנושי חששו שאנחנו נצא ראשון עם המידע שיש לנו. אנחנו פחדנו שהם ייעזרו בבית הלבן כדי להראות כאילו הם ניצחו."

הטיוטה הראשונה

וכך, בעשרים ושישה ביוני, 2000 – לפני שבע עשרה שנים בדיוק – צעדו פרנסיס קולינס וקרייג ונטר זה לצד זה על מדשאות הבית הלבן לצדו של ביל קלינטון, והודיעו על השלמת הטיוטה הראשונה של רצף הבסיסים של הגנום האנושי, טיוטה שהכילה כתשעים וקצת אחוזים מהמידע המלא. שני המדענים היללו זה את זה והודו אחד לרעהו על תרומתם להצלחת המיזם והעולם מחא כפיים בהשתאות על ההישג האדיר – אבל מעטים ידעו כמה חמוצה הייתה טעמה של ההצלחה בקרב שני הצדדים. במיוחד הייתה ההצלחה חמוצה עבור קרייג ונטר: מספר שנים לאחר ההכרזה הפך את בית המשפט העליון את ההחלטה הקודמת מ-1980 בעניין האפשרות לרשום פטנטים על גנים, ובכך ביטל הלכה למעשה את כל הפטנטים על גנים בארצות הברית ושמט את הקרקע מתחת למודל העסקי של Celera.

עם זאת, ונטר בהחלט יכול להיות מרוצה מההשפעה האדירה שהייתה לו על הפרויקט ועל עולם הגנטיקה בכלל. בדיעבד, ברור לגמרי שאלמלא ונטר ו-Celera, פרוייקט הגנום האנושי לא היה ממהר לאמץ את טכנולוגיית הריצוף החדשה והחוקרים היו 'נתקעים' עם טכנולוגיות איטיות ומיושנות עוד כמה שנים טובות. בזכות פועלו של ונטר הגנטיקאים מבינים היום שמיחשוב – מה שמכונה 'ביו-אינפורמטיה' – הוא חלק מהותי מהמחקר, וסטודנטים שלומדים היום בתחום זה מקבלים הכשרה אינטנסיבית גם במדעי המחשב. בזכות הקדמה הטכנולוגית הזו אנחנו נמצאים היום במצב שבו ניתן לרצף גנום של אדם בודד – דהיינו, את מה שעשו החוקרים של פרויקט הגנום האנושי בשלוש עשרה שנה ומיליארדי דולרים – בתוך יום ובעלות של פחות מאלף דולר. כיום רוצפו הגנומים של אלפי בני אדם, כמו גם גנומים של מאות בעלי חיים קטנים וגדולים. קרייג ונטר מנהל כיום מכון הקרוי על שמו, ומוביל בו מחקר בתחום אחר, פורץ-דרך-כמעט על גבול המדע הבדיוני: יצירת חיידקים מלאכותיים, נושא שראוי לו פרק משל עצמו בפודקאסט.

תוצאות מפתיעות

שבע עשרה שנים חלפו מאז אותה טיוטה ראשונה של הגנום האנושי, וארבע עשרה שנים לאחר ששוחררה הגרסה המלאה שלה ב-2003. הזמן שחלף מאפשר לנו להביט אחורנית ולשאול במה הועיל לנו פרויקט הגנום האנושי.

ובכן, אחת התוצאות המפתיעות שעלו מהמחקר הוא שלבני אדם יש הרבה פחות גנים משהעריכו המדענים קודם לכן: במקום מאה אלף גנים, רק עשרים וחמש אלף. משמעות הממצא הזה היא שהדנ"א שלנו מורכב הרבה יותר משחשבנו. אם פעם האמינו המדענים שלכל תכונה ומאפיין יש גן אחד ויחיד ששולט עליו – היום אנו יודעים שכל תכונה שלנו מושפעת על ידי כמה וכמה גנים שונים, ואולי גם על ידי אזורים בדנ"א שפעם חשבנו שהם רק "ג'יבריש" ושאין בהם גנים, אזורים שפעם כינינו אותם בטעות 'דנ"א זבל'. המשמעות המעשית היא שהיום אנחנו מבינים טוב יותר שריצוף הדנ"א הוא רק חלק מהדרך אל רפואה מותאמת אישית והגשמת ההבטחות נוספות שיביא איתו עידן הגנטיקה. דהיינו, ריצוף הדנ"א הוא תנאי הכרחי אבל לא מספיק כדי לפענח את צפונותיו של הדנ"א האנושי.

גילינו שההבדלים הגנטיים בינינו לבין יצורים אחרים, אפילו יצורים פשוטים כגון שמרים ותולעים – זעירים הרבה יותר מכפי שהאמנו: למשל, אפילו הדנ"א שלנו ושל זבובים דומה מאוד, עובדה שמאפשרת לנו לנצל את הידע שלנו על בעלי חיים כדי להבין את הדנ"א שלנו טוב יותר. וגילינו גם שההבדל בין כל שני אנשים שונים מסתכם בפחות מאחוז אחד של הדנ"א שלנו – או במילים אחרות, אנחנו הרבה יותר דומים אחד לשני משחשבנו.

ריצוף הדנ"א האיץ מאד את התקדמות המחקר: היום יכולים חוקרים לזהות גן החשוד בכך שהוא גורם למחלה מסוימת בתוך ימים במקום בתוך שנים. בשורה התחתונה, פרויקט הגנום האנושי יצר תשתית מדעית וטכנולוגית חשובה שבזכותה המדע הצעיר הזה מתקדם בדילוגים מהירים.

לסיכום

סיפורו של פרויקט הגנום האנושי הוא סיפור של הצלחה טכנולוגית מרשימה, אבל לא פחות מכך סיפור של התנגשות אידיאלים בראשיתו של מדע חדש: בין גישות מחקר שונות, בין המחקר הציבורי והמגזר הפרטי, ובין תפיסות שונות לגבי בעלות על הגנום. התחרות העזה מול קרייג ונטר ו-Celera, שינתה את עולם הגנטיקה מהיסוד. במקום עבודה ידנית אטית ומפרכת – כיום נעשה המחקר הגנטי בעזרתן של מכונות מהירות המסוגלות לרצף גנום שלם במהירות מסחררת. זו תשתית חיונית, אבל עושה רושם שכדי לפצח את צפונות הגנום שלנו לא מספיק רק לשרטט מפות מדויקות שלו: צריך להמשיך ולחקור, ולבקר בכל אי ואי באוקיינוס המידע האדיר הזה ולהפוך כל אבן ואבן על איים הללו – עד שנבין את הגנום שלנו לאשורו.

ביבליוגרפיה

https://wfile.ait.org.tw/wf-archive/2000/000407/epf518.htm
https://en.wikipedia.org/wiki/Frederick_Sanger
https://en.wikipedia.org/wiki/DNA_sequencing_theory#Pairwise_end-sequencing
https://en.wikipedia.org/wiki/DNA_sequencing#Next-generation_methods
https://www.battelle.org/docs/default-source/misc/battelle-2011-misc-economic-impact-human-genome-project.pdf
https://mendelspod.com/podcast/after-decade-sidelines-gene-myers-back-sequencing-excited-about-long-reads/
https://www.ocf.berkeley.edu/~edy/genome/celera.html
https://partners.nytimes.com/library/national/science/062700sci-genome.html
http://www.nytimes.com/2001/05/02/us/genome-feud-heats-up-as-academic-team-accuses-commercial-rival-of-faulty-work.html
https://clinton4.nara.gov/WH/EOP/OSTP/html/00626_4.html
https://www.nature.com/scitable/nated/article?action=showContentInPopup&contentPK=690
http://web.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/project/alta.shtml
http://web.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/publicat/hgn/v7n3/02smithr.shtml
http://web.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/publicat/hgn/v7n3/03collin.shtml
http://science.sciencemag.org/content/291/5507/1195.full
http://www.pbs.org/wgbh/nova/body/cracking-the-code-of-life.html
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3068906/
https://www.genome.gov/pages/news/documents/collinsinterview.pdf
https://www.nature.com/scitable/topicpage/sequencing-human-genome-the-contributions-of-francis-686
http://www.dnaftb.org/39/bio.html
http://library.cshl.edu/oralhistory/interview/genome-research/gene-patenting/craig-venter-and-celera-genomics/
http://library.cshl.edu/oralhistory/interview/genome-research/competition-science/competition-human-genome-project-public-vs-private/
http://www.spiegel.de/international/world/spiegel-interview-with-craig-venter-we-have-learned-nothing-from-the-genome-a-709174-3.html
http://www.discoverymedicine.com/Benjamin-Yang/2009/06/17/executive-summary-of-a-book-the-genome-war-how-craig-venter-tried-to-capture-the-code-of-life-and-save-the-world/
–http://news.bbc.co.uk/2/hi/science/nature/487773.stm
http://www.npr.org/2013/06/14/191534517/supreme-court-human-genes-cant-be-patented
http://web.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/project/timeline.shtml
http://www.nature.com/nature/journal/v409/n6822/full/409756a0.html
https://www.nature.com/scitable/topicpage/dna-sequencing-technologies-key-to-the-human-828
https://books.google.co.il/books?id=X9gbN221u4kC&pg=PA195&lpg=PA195&dq=duffy+Donahue+1968&source=bl&ots=HYOOrAkSmq&sig=-F-MdlieOe3E85AFO5AuoptTyNU&hl=en&sa=X&redir_esc=y#v=onepage&q=duffy%20Donahue%201968&f=true
https://www.nature.com/scitable/topicpage/thomas-hunt-morgan-genetic-recombination-and-gene-496
http://course.sdu.edu.cn/G2S/eWebEditor/uploadfile/20120413112100_879707786440.pdf
http://www.dnaftb.org/10/bio.html
https://www.nature.com/scitable/topicpage/thomas-hunt-morgan-and-sex-linkage-452
https://www.nature.com/scitable/topicpage/chromosome-theory-and-the-castle-and-morgan-456
http://www.esp.org/books/sturt/history/readbook.html
https://www.nap.edu/read/9650/chapter/20#363
http://www.whatisbiotechnology.org/exhibitions/sanger/dna
http://www.nytimes.com/2001/05/02/us/genome-feud-heats-up-as-academic-team-accuses-commercial-rival-of-faulty-work.html
http://science.sciencemag.org/content/291/5507/1196.full
http://library.cshl.edu/oralhistory/interview/genome-research/involvement-genomics/lander-craig-venter-and-celera-genomics/
http://www.sfgate.com/news/article/Behind-the-Race-to-Decipher-DNA-Code-3304920.php
https://report.nih.gov/NIHfactsheets/ViewFactSheet.aspx?csid=45
http://www.nytimes.com/learning/students/pop/articles/031500sci-human-genome.html