תמלול הפרק: Gene Drive – לוחמה גנטית נגד המלריה, חלק א'

כתב: רן לוי

נכון שיתושים מעצבנים? קרה לכם פעם שניסיתם להרדם ופתאום שמעתם יתוש מזמזם לכם ליד האוזן? מרגיז, אה? ברגע כזה, אני פתאום מבין את תאנוס, הנבל של סדרת 'הנוקמים'. גם לי מתחשק שתהיה מין כפפת פלא שכזו, שאוכל לנקוש באצבעות וכל היתושים המעצבנים האלה פשוט…יעלמו. פוף. ואתם יודעים מה, אולי אם הייתה לי כפפת פלא שכזו…אולי לא הייתי מפסיק שם. מי צריך ג'וקים? למה זה טוב? וזבובים? אני שולח אתכם לחודש מילואים בבקעת הירדן באוגוסט, ואני מבטיח לכם שתסכימו איתי שזבוב היא היצור המעצבן ביותר בכדור הארץ. אולי חוץ מיתושים.

טוב, ברור לכם שזו עוצמה גדולה מדי לשים בידיו של אדם אחד. זו הסיבה שתאנוס הוא נבל: במקום להשמיד את היתושים, הוא החליט שצריך להעלים חצי מהאנושות. אתם יודעים מה, אולי זו עוצמה גדולה מדי כדי לשים אותה בידיים כלשהם, ולא משנה אם מדובר באדם פרטי, חברה או ממשלה. מי יודע מה יכול לקרות כשיש לך עוצמה כזו בידיים.

אני אומר לכם מי יידע מה יכול לקרות: אנחנו. יש לנו את כפפת הפלא הזו: קוראים לה Gene Drive, ולאבן החן הקסומה שמוטבעת בה קוראים CRISPER. אל תדאגו אם לא הבנתם את הרפרנס לסרטי 'הנוקמים'. מה שחשוב הוא שפעם הראשונה בהיסטוריה האנושות אוחזת בידה את הכוח הנורא ביותר שאפשר לדמיין – איום יותר מכל פצצת אטום: היכולת להשמיד, כמעט במחי יד, מין שלם של יצורים חיים, בכל העולם.

הגנים האנוכיים

לפני קצת יותר ממאה וחמישים שנה גילה נזיר ממוצא גרמני בשם גרגור מנדל איך עובדת התורשה ביצורים חיים, ומאז ועד היום אנחנו לומדים את עיקרי התורה שלו בשיעורי ביולוגיה בתיכון. הרעיון הבסיסי פשוט למדי: יש לנו גנים שקובעים את התכונות שלנו, ואנחנו מעבירים את הגנים האלה לצאצאים שלנו. בבעלי חיים שמתרבים ברביה מינית – כמונו – מחצית מהגנים של הצאצא מתקבלים מהאם ומחציתם מהאב. יש מי שטוענים שהערבוב הגנטי הזה תורם בדרכים שונות ליכולת ההישרדות של המין כולו – אבל אל תאמינו להם: הסיבה האמיתית היא כדי שאם הילד עושה משהו ממש ממש מטופש, נוכל להאשים את בן או בת הזוג שלנו שההתנהגות הזו מגיעה מהצד שלו של המשפחה.

בכל אופן, אם אנחנו מקבלים מחצית מהגנים שלנו מהאב ומחצית מהאם – המשמעות היא שרק חצי מהגנים של כל הורה עוברים לדור הבא. בדנ"א שלנו ושל מרבית בעלי החיים המורכבים, לכל גן יש שני עותקים לא זהים. מכל זוג גנים שכאלה – רק אחד עובר לצאצא. העותק השני… טוב, מה אפשר לעשות, זה הגורל. הטבע 'הטיל מטבע', רק זרעון אחד מתוך מיליארדים הצליח להפרות את הביצית, והגנים שלא היה להם מזל – הם יירדו איתנו לקבר, ולא יעברו הלאה לדורות הבאים. באסה, אבל ככה העולם עובד, לפחות ביצורים שמתרבים ברבייה מינית. חוץ מזה שזה לא נכון. זה מה שמלמדים אותנו בבית הספר כי זה נכון ברוב המקרים והמורים לא רוצים לסבך אותנו – אבל במציאות, המדענים יודעים כבר מזה זמן רב שבמקרים מסויימים, כללי התורשה של מנדל לא תמיד תופסים.

למשל, בשנות השישים של המאה העשרים הבחינו הגנטיקאים כי במין מסוים של זבובים הופיעה לפתע קבוצה חדשה של גנים שלא היו שם קודם. החוקרים יכלו לומר בוודאות שמדובר בקבוצת גנים חדשה כיוון שהזבוב המדובר – דרוזופילה מֵלאנוגאסטֵר (Melanogaster) – נחקר באינטנסיביות לכל אורך המאה העשרים ודוגמאות קפואות שלו מראשית המאה היו זמינות במקררים של מכוני מחקר. ההשוואה לזבובים מראשית המאה העלתה תגלית מפתיעה: הסתבר שאותה קבוצת גנים המכונה P Elements הצליחה בדרך כלשהי להתפשט בקרב אחוז גבוה מאד מאוכלוסיית אותו מין של זבובים בכל העולם, ואפילו לעבור למיני זבובים אחרים – בתוך כמה עשרות שנים בלבד. פרק הזמן הזה, כמה עשרות שנים, הוא קצר להדהים במונחים ביולוגיים: בדרך כלל, שינויים גנטיים באוכלוסיות שלמות מתרחשים בקנה מידה של מאות אלפי או מיליוני שנים – וזאת בעיקר הודות לכללי התורשה של מנדל. הרי אפילו אם מתרחשת מוטציה מועילה בזבוב כלשהו, שינוי גנטי שתורם ליכולת שלו להתרבות ולשרוד – עדיין, רק חצי מהצאצאים שלו יזכו לקבל אותה ורק חצי מהצאצאים שלהם וכן הלאה, מה שמגביל מאד את קצב ההתפשטות של המוטציה באוכלוסייה. אבל כאן ראו החוקרים, ממש לנגד עיניהם, שינוי גנטי שמתפשט באוכלוסיית הזבובים כהרף עין, במונחים אבולוציוניים. מה קרה פה?

התגלית הזו שפכה אור על סוג של מאבק אבולוציוני שרובנו לא מכירים. אנחנו רגילים לסרטי טבע שבהם קריין סמכותי מתאר לנו כיצד האריה והאנטילופה מנהלים קרבות לחיים ולמוות בסוואנות הרחבות של אפריקה – אבל אנחנו לא שומעים על הקרבות המתנהלים בזירה אחרת לגמרי: הדנ"א שלנו. המלחמות שם, מתברר, הן לא פחות הרות גורל ולא פחות אכזריות ומלוכלכות מכל דבר שתראו בסאוונה.

ישנה קבוצה קטנה של גנים שלא משחקת לפי הכללים של התורשה המנדליאנית. תקראו להם 'גנים אנוכיים', או 'גנים מאנייקים'. הם רוצים לעבור לדור הבא ויהי מה, והם לא מוכנים שהסיכוי שזה יקרה יהיה רק חמישים אחוז. הגנים האלה למדו איך 'לתחמן את המערכת', כדי שהסיכוי שהם יעברו לצאצא יהיה גדול יותר מחמישים אחוז, והם עושים את זה על ידי כך שהם 'חוטפים' את מערכות ייצור החלבונים של התא ומנצלים אותן כדי לפגוע בגנים אחרים, מתחרים.

למשל, אמרנו שלכל גן יש שני עותקים ושהם אינם זהים. ישנו גן מסוים בעכברים שגורם לכך שתאי זרע שלא נושאים אותו אלא את העותק המתחרה – מתים. זאת אומרת, הגן גורם לכך שגופו של העכבר ייצר חלבון – זה הרי מה שגנים עושים, הם נותנים הוראות ייצור לשאר המנגנונים של הגוף – והחלבון הזה תוקף והורג תאי זרע שאין בהם עותק של הגן המאנייק. התוצאה היא שכל הזרעונים שיצליחו לפגוש את הביצית של הנקבה מכילים רק עותק של הגן האנוכי – או במילים אחרות, עכשיו ההגרלה כבר לא אקראית, כי הסיכוי שהגן האנוכי יעבור לדור הבא הוא כבר לא חמישים אחוז, אלא קרוב יותר למאה אחוז. במקרה אחר, גן אנוכי בחיפושית גורם לכך שצאצאים שאינם נושאים עותק שלו – לא מתפתחים היטב, ומתים בגיל צעיר. דהיינו, בשלב ההפרייה עדיין הסיכוי לעבור אל הצאצא הוא 'רק' חמישים אחוזים, אבל כיוון שהצאצאים היחידים ששורדים הם אלה הנושאים את הגן האנוכי – בסופו של דבר, הוא הגן היחיד שעובר אל הדורות הבאים.

זה גם מה שקרה לזבובים. הגנים המשתייכים לקבוצת P Elements מסוגלים, מסתבר, 'לקפץ' בתוך הגנום. הם יוצרים עותקים חדשים של עצמם ומכריחים את התא לשתול את העותקים החדשים האלה במקומות אקראיים בתוך הגנום. התפוצה הרחבה שלהם בתוך הגנום מבטיחה שלפחות חלק מהעותקים יעברו לדור הבא. המדענים יודעים לומר היום של'תחמונים' של הגנים האנוכיים הייתה השפעה גדולה על התפתחותם של יצורים חיים לאורך הדורות – ולא תמיד השפעה חיובית: מעצם טבעם, הגנים האנוכיים מסוגלים לעיתים להתפשט באוכלוסיות למרות שהם גורמים נזק מסוים ליצור הנושא אותם, לפחות כל עוד העיוות שהם מכניסים בחוקי התורשה נמוך מהנזק שהם גורמים לייצור מבחינת יכולת ההישרדות והרבייה שלו.

כמובן שבמלחמה כמו במלחמה, יש גנים שנלחמים בגנים האנוכיים ופיתחו מנגנוני התחמקות מהמתקפות נגדם, ויש יצורים שמצאו דרכים לנצל את ההתנהגויות השליליות של הגנים האנוכיים לצרכים חיוביים יותר לטובת כלל האורגניזם – מעין 'מירוץ חימוש אבולוציוני' שמתנהל בתוך מסגרת הדנ"א. מירוץ החימוש הזה מסקרן מאד את הגנטיקאים, והם לומדים את הטכניקות בהן משתמשים הגנים האנוכיים לצרכיהם שלהם. כך, למשל, הוביל גילוי ה P Elements בזבובים לפיתוחה של טכניקה חדשה לחלוטין שהנדסה גנטית ששימשה את החוקרים במשך שנים רבות.

גנים מתבייתים חותכי-דנ"א

אוסטין ברט (Burt) הוא ביולוג אבולוציוני, מומחה לגנטיקה של אוכלוסיות, שנושא הגן האנוכיים ריתק אותו עוד בשנות התשעים. באותה התקופה הוא חקר, במעבדה שלו באימפריאל קולג' בלונדון, קבוצה של גנים אנוכיים בשם 'HEG' – בתרגום חופשי, ראשי תיבות של 'גנים מתבייתים חותכי-דנ"א'. הגנים האלה, גילה ברט, גורמים לתא לייצר אנזים שהוא סוג של טיל מתביית. על מי מתביית אותו אנזים? ניחשתם נכון – גנים מתחרים שמתמודדים עם הגן האנוכי על אותה המשבצת בדנ"א של הדור הבא. האנזים מאתר את הגן המתחרה בתוך הסולם הסלילי של הדנ"א, חותך אותו – פיזית, ממש פוצע את הדנ"א – ובכך מוציא אותו מהמשחק. דמיינו לעצמם שאתם שחקן שמגיע לאודישן לתפקיד בסרט, ויש עוד שחקן נוסף שמתמודד אתכם על אותו התפקיד בדיוק. אם אתם ממש רעי לב וגם לא מתחשק לכם להמשיך למלצר בגיל חמישים – אז אתם יכולים, למשל, להתקשר למשטרה ולהודיע שראיתם מישהו מבצע פשע איום ושממש במקרה הוא נמצא באותו מסדרון לידכם. השוטרים יגיעו, יעצרו את הבחור המסכן לחקירה – ואתם תישארו לבד באודישן. זדוני, נכון, אבל עובד.

אבל הסיפור לא מסתיים כאן. בכל דנ"א צריכים להיות שני עותקים של כל גן – ואם האנזים המתביית שהפעיל הגן האנוכי 'חיסל' את העותק השני, התא חייב לדאוג לתקן את הנזק כך שבסופו של דבר יהיו שוב שני עותקים. למרבה המזל ישנם בגרעין התא מנגנונים שתפקידם לזהות דנ"א פגום ולתקן אותו. איך מתבצע התיקון? ובכן, אחת הדרכים היא באמצעות העתקה. אמרנו שלכל גן יש שני עותקים: התא מאתר את העותק השני של הגן הפגום ומשכפל אותו כדי לסתום את החור שנוצר בדנ"א. ומיהו אותו עותק שני שב-מ-ק-ר-ה ל-ג-מ-ר-י נמצא שם וזמין להעתקה? נכון: הגן האנוכי. הרצחת וגם ירשת, בגרסה המולקולרית… כעת, כששני העותקים של הגן זהים – לא משנה מי מהם עובר לדור הבא: הגן האנוכי הבטיח את שרידותו.

זהו המנגנון שחקר אוסטין ברט, ולא רק הוא – היו עוד מדענים שחקרו את אותו העניין. ההבדל הוא שכמעט כל החוקרים האחרים באו מתחום הרפואה וחקרו את האנזימים המתבייתים כדי לפתח בעזרתם, ביום מן הימים, טיפולים רפואיים חדשים. ברט, לעומת זאת, הוא גנטיקאי של אוכלוסיות – ומכאן גם שכיוון המחשבה שלו לגבי הפוטנציאל המעשי של החלבונים המתבייתים היה מוטה לכיוון זה. במאמר פורץ דרך שפרסם ברט ב-2003 הוא תיאר כיצד ניתן לנצל את האנזימים המתבייתים כדי להשפיע על מינים שונים של בעלי חיים.

הרעיון שהציע ברט מבוסס על רעיון בשם Gene Drive – 'דחיפת גנים', בתרגום חופשי. נאמר, לצורך הדוגמה, שלמין מסוים של דגים יש סנפירים לבנים, ואנחנו לא אוהבים את זה. אל תשאלו אותי למה – אולי זה לא אופנתי יותר, מי יודע. אז אנחנו מאתרים את הגן בדנ"א של הדגים ששולט על צבע הסנפיר, ומחליפים אותו בגן אחר שצובע את הסנפירים בצבע קרם שמנת. כן, אני יודע – זה כמעט אותו דבר, מה ההבדל? אבל כשאמרתי את זה לאשתי שרצתה לצבוע את הקירות בבית, בסוף ישנתי יומיים על הספה, אז אני לא מתווכח יותר. רוצים קרם שמנת, יהיה קרם שמנת.

אז אנחנו תופסים דג אחד, מחזיקים אותו חזק – אתם יודעים, שלא יחליק – ומחליפים את הגן הלבן בגן של הקרם שמנת. זה קשה, זה מסובך, יש הרבה תאים בתוך דג, אני יודע – אבל בסוף הצלחנו. קיבלנו דג עם סנפירים בצבע אוף-וויט. לא, סליחה- קרם שמנת, שזה משהו אחר לגמרי.

עכשיו אנחנו משחררים את הדג המסכן לטבע, והוא עובר טיפול פסיכולוגי ארוך כדי להתגבר על הטראומה שעשינו לו ובסוף מוצא לו דגה אחרת והם עושים ילדים. ואז מה? בדור הבא, רק חצי מהצאצאים שלהם יקבלו את הגן של קרם שמנת. ובדור שאחריו רק חצי מהחצי… במילים אחרות, אם ניתן לחוקי התורשה להתנהג בהתאם לחוקי מנדל, עם סיכוי של חמישים אחוז לכל גן לעבור לדור הבא, אחרי כמה דורות יהיו לנו באוכלוסיה רק מספר מועט של דגים בעלי סנפירים יפים בצבע קרם שמנת, והמון המון דגים דגים עם סנפירים לבנים מכוערים. כל ההנדסה הגנטית שעשינו לדג הראשון הייתה כמעט לחינם.

מה שאנחנו צריכים זה Gene Drive: מנגנון שירמה את חוקי מנדל ויגרום לכך שכל הצאצאים של הדג הראשון יכילו את הגן החדש, וכל הצאצאים שלהם, וכל הצאצאים שלהם וכן הלאה. ברט הראה שאם תהיה לנו טכנולוגיה שתאפשר לנו לשנות את הדנ"א של יצור חי, ובנוסף מערכת מסוג Gene Drive שמסוגלת לעקוף את חוקי התורשה של מנדל – שניהן יחדיו יאפשרו לנו להפיץ שינוי גנטי שנעשה ביצור בכל האוכלוסיה שלו, בתוך מספר מועט יחסית של דורות. המפתח הוא השילוב: שני מנגנונים גנטיים שעובדים ביחד כדי לשנות את הדנ"א ולהפיץ את השינוי ביעילות באוכלוסיה.

עד כאן התאוריה. במציאות, כמו תמיד, העניינים מעט יותר מסובך. למרות שאנחנו יודעים על קיומם של אנזימים מתבייתים שכאלה, אנחנו לא בדיוק מבינים איך הם עובדים – ויותר חשוב, אנחנו לא מבינים אותם ברמה הדרושה כדי לגרום להם לעבוד בשבילנו. זאת ועוד, כל שיטות ההנדסה הגנטית שהיו זמינות בראשית המאה ואחת היו מורכבות ומגושמות מאד. אוסטין ברט וכמה וכמה מעמיתיו באימפריאל קולג' השקיעו כמעט עשור של מחקר בפיתוח אנזימים מתבייתים 'מלאכותיים' שכאלה, אבל ההתקדמות הייתה איטית ומהוססת.

קריספר

ואז, בשנת 2012, הגיע CRISPER.

קריספר מגיע אלינו מתחום אחר – עולם החיידקים. לנו ולחיידקים יש אויב משותף – הוירוסים. אבל בעוד שלנו, היצורים הרב-תאיים המפותחים, יש מערכת הגנה מפותחת מאד כנגד וירוסים ומזיקים אחרים – תאי דם לבנים, נוגדנים וכדומה – לחיידקים אין את כל זה, והם צריכים להסתפק במנגנונים הרבה פחות מורכבים ומסובכים. קריספר היא מערכת ההגנה של החיידקים כנגד וירוסים, והיא אכן פשוטה למדי. החיידק שומר בדנ"א שלו דוגמיות של דנ"א של וירוסים שהוא ואבותיו פגשו בעבר, משהו דומה לספר ובו תמונות של עבריינים מבוקשים. כשהחיידק מגלה דנ"א זר שחדר לתוכו, הוא משווה את הדנ"א הזה אל הדוגמיות השמורות אצלו ב'ספר התמונות', ואם ישנה התאמה – דהיינו, הדנ"א הזר מתברר כוירוס שמאיים על החיידק – קריספר נכנסת לפעולה. בשלב הראשון החיידק מייצר מולקולה מיוחדת שמסוגלת להתביית על הדנ"א של הוירוס הפולש ולהצמד אליו. בשלב השני מגיעה מולקולה אחרת, חלבון בשם Cas9, נצמדת אל המולקולה הראשונה – וגוזרת את הדנ"א של הוירוס בדיוק באותה נקודה. זה קצת כמו סצינת התנקשות בסרט הוליוודי: הצלף מכוון קרן לייזר אדומה למרכז המצח של קורבנו, והכדור פוגע בדיוק באותה נקודה. המולקולה המתבייתת היא הנקודה האדומה, ו- Cas9 הוא הכדור שיפלח את הדנ"א הנגיפי באותו המקום עליו היא מצביעה.

מהרגע שנתגלה אופן הפעולה של מנגנון הקריספר בחיידקים, הייתה זו רק שאלה של זמן עד שיצליחו החוקרים להבין כיצד ניתן לרתום אותו לשירותנו. 2012 הייתה השנה הקריטית שבה הפכה קריספר מתגלית מדעית לכלי: החוקרים הבינו כיצד ניתן 'לתכנת' את המולקולה המתבייתת כך שתהיה מסוגלת להצמד לא רק לדנ"א נגיפי כלשהו, אלא לכל פיסת דנ"א שנגדיר לה, ולגזור אותה.

בין לילה, קריספר חוללה מהפכה בהנדסה הגנטית. כל שיטות ההנדסה הגנטית הקודמות שפותחו במרוצת השנים מחווירות ביחס לדיוק וליעילות שלה, ועידן חדש – ולא, זו אינה הגזמה ספרותית – החל בעולם הגנטיקה. את רוב תשומת הלב קיבלו, מטבע הדברים, טיפולים רפואיים חדשניים – אבל בקרב הביולוגים, ובמיוחד אלה שהתמחו בגנטיקה של אוכלוסיות, הדהד עדיין הרעיון שהעלה בזמנו אוסטין ברט כיצד להשתמש במולקולות מתבייתות כדי 'לדחוף' שינויים גנטיים שיתפשטו באוכלוסיות של יצורים חיים. אז, הרעיון היה מרתק ובעל פוטנציאל מרחיק לכת אבל לברט ועמיתיו לא היו הכלים המתאימים ליישם אותו. עד עכשיו. ב-2014, שנתיים בלבד לאחר שהופיעה קריספר לראשונה, פרסם קווין אסוולט (Esvelt) – חוקר מאוני' הארווארד שבארה"ב – מאמר שבו תיאר את האופן שבו ניתן להשתמש כקריספר כבסיס לטכנולוגיית Gene Drive. שנה אחת בלבד לאחר מכן כבר ערכו אסוולט ועמיתיו ניסוי ראשון שבו הדגימו את יישומה של התיאוריה במציאות.

זה היה קו פרשת המים. האנושות מאז ומעולם השפיעה על מינים של בעלי חיים בסביבתה: הכחדנו את הממותות והדודו, הפכנו את הזאב הפראי לכלב נאמן ובייתנו את חיטת הבר. אבל עד היום, עשינו את זה לאט ובקנה מידה מקומי על ידי ציד מתמשך או דורות על גבי דורות של אילוף, ביות והכלאה. כעת, בפעם הראשונה בהיסטוריה, יש בידינו טכנולוגיה המסוגלת להשפיע על אוכלוסיות שלמות של יצורים חיים, בכל העולם, ובפרקי זמן של שנים ספורות במקום אלפי שנים. רובה צלפים שפועל לא נגד מטרות בודדות – אלא נגד מינים. הייתם יכולים לצפות, אולי, שבקרב המדענים תהיה אולי התלבטות מסוימת כנגד איזה מין של יצור חי לכוון את כלי הנשק האימתני הזה – אבל לא. לא הייתה שום התלבטות, כמעט מהרגע הראשון.

למין האנושי יש והיו במרוצת השנים אויבים רבים – מהטיגריס הסיבירי שארב לאדם הקדמון מחוץ לפתח המערה ועד נגיפים ובקטריות רבים מספור. אף אחד מהם לא מתקרב אפילו לקרסוליו של האויב הגדול ביותר של ההומו ספיינס, לפחות בחמש מאות השנים האחרונות: היתוש.

המין הביולוגי שהרג הכי הרבה אנשים בהיסטוריה

"שמי ד"ר אלון זילברבוש, אני מרצה במכללת אורנים בחוג לביולוגיה, ואני מתעסק באקולוגיה של יתושים."

מעצבן, מרגיז, מביא את הסעיף – יש הרבה שמות תואר שאפשר להצמיד ליתוש, אבל לאלון חשוב להבהיר, כבר מההתחלה, שלא כל מיני היתושים הם אוייביהם של בני האדם. ראיין את ד"ר זילברבוש – נתן פוזניאק, איש התחקירים שלנו.

"רוב מיני היתושים לא מתקרבים בכלל לבני האדם. חלק מהם לא עוקצים שום דבר. יש מינים שאוכלים מעט מאד כבוגרים: התזונה העיקרית היא של הזחל. כשהבוגר מגיח ויש לו כמה ימים להזדווג ולסיים את מחזור ההתרבות, הם אוכלים מעט מאד בשביל לעבור את השלב הזה. בדרך כלל חומר צמחי, צוף כמו הרבה חרקים אחרים. החומר הצמחי הזה הוא בעיקר מים וסוכר, מכיל מעט מאד חלבון – ומכאן מגיע נושא הדם. מאיפה נקבה תיקח את תוספת החלבון שהיא צריכה לביצים שלה, והתשובה היא – מאיתנו, ומבעלי חיים אחרים."

כיצד מוצאת נקבת היתוש אותנו, את טרפה? ובכן, האבולוציה ציידה את היתושים בחוש אחד מפותח במידה מדהימה.

"תחשוב על בעלי חיים שמתפקדים בלילה, בחושך מוחלט – וצריך למצוא אותך, דברים אחרים, אחד את השני. החוש העיקרי כאן הוא חוש הריח. אנחנו עפים בחושך מוחלט בסבך ואנחנו אמורים לזהות את מקור הדם. חוש הריח שלהם פשוט לא יאומן. הם יודעים לזהות…אנחנו רק עכשיו מתחילים להבין את רמת הרגישות שלהם. הם מקבלים הרבה מידע גם על הפונדקאי שלהם, יודעים לזהות בדיוק מה עומד מבפניהם, וגם לאחר מכן כשהנקבה שהביצים שלה מוכנות והיא מחפשת מקור הטלה – היא צריכה למצוא לפעמים מקור מים קטן בחושך מוחלט, ולדעת מה הרכב המים, האם זה טוב או רע לזחלים. היכולת שלה לעשות את זה היא פנומנלית, וזה כנראה מתבסס בעיקר בעיקר על ריח. זה בלתי נתפס, הריכוזים הנמוכים שהם מסוגלים לקלוט, זה משהו שאנחנו רק עכשיו מתחילים להבין עד כמה החוש הזה מפותח אצלם."

כעת אנחנו מגיעים לשורש העניין. היתושים מציקים, נכון: הם עוקצים אותנו ושותים את דמנו ומשאירים אותנו כועסים ומגרדים – אבל אם בזה היה מסתיים הסיפור, לא היינו שומעים את אלון אומר את המשפט הבא:

"כשאנחנו מדברים על המין הביולוגי שהרג הכי הרבה אנשים בהיסטוריה, זה כנראה זה."

העובדה שיתושים ניזונים מדמנו הופכת אותם לגורם מעביר מחלות – 'וקטור', בשפה המקצועית – יעיל מאין כמותו. היכולת שלהם להריח אותנו ולפלח את שכבת העור המגנה עלינו באמצעות מנגנונים ביולוגים ששוכללו לידי שלמות במרוצת מאות מיליוני שנות אבולוציה, הופכת אותם לפונדקאים המושלמים עבור טפילים אחרים שלא היו מסוגלים להזיק לנו אלמלא למדו להעזר ביתושים כנשאים. מחלות שמפיצים היתושים מלוות את המין האנושי מזה עידן ועידנים: דנגה, קדחת הנילוס המערבי, זיקה – וכמובן, מעל כולם, המלריה.

המלריה

המלריה היא ללא עוררין המחלה הקטלנית ביותר בכדור הארץ בימינו – ואולי, כפי שמציין אלון, גם המחלה שהרגה הכי הרבה בני אדם לאורך ההיסטוריה. כשש מאות אלף איש מתים בכל שנה ממלריה, ועוד כמאתיים מיליון אחרים חולים וסובלים מתוצאותיה בדרגות שונות של חומרה – מי באופן זמני, ומי בנכויות לכל החיים.

הגורם למלריה הוא יצור חד תאי זעיר בשם פלסמודיום (Plasmodium), המועבר על ידי מין ספציפי של יתושים בשם אנופלס גמבי (Anopheles Gambiae). מחזור החיים של הפלסמודיום מתחיל בנקבת האנופלס שעוקצת אדם חולה במלריה, ושואבת ממנו דם המכיל פלסמודיום. היצור החד תאי מתפתח ומתרבה בתוך המעיים של נקבת האנופלס במשך שמונָה ימים, ולאחר מכן הוא נודד אל בלוטות הרוק שלה. ומכאן ועד סוף ימיה של הנקבה, בכל פעם שתעקוץ היתושה מישהו כדי לינוק מדמו – היא תחדיר לזרם הדם שלו גם את הפלסמודיום.

בתוך גופו של הקורבן נודד הפלסמודיום אל הכבד, שם הוא מוגן יחסית מפני מערכת ההגנה של הגוף ומתרבה פחות או יותר ללא הפרעה. הפלסמודיום תוקף כדוריות דם אדומות וניזון מההמוגלובין שבהן, והנזק שהוא גורם לכדוריות הדם הוא גם זה שמוביל לפגיעתה הקשה של המלריה: כדוריות הדם הפגועות מצטברות וחוסמות כלי דם עדינים, והאנמיה שנוצרת מחלישה את מערכות הגוף השונות – עד כדי קריסתן המוחלטת, בחלק לא מבוטל מהמקרים.

כפי שאמרתי קודם – המלריה אינה המחלה היחידה עימה נאלץ להתמודד האדם. היו וישנן מחלות קטלניות ומסוכנות לא פחות ואפילו יותר מהמלריה: די אם נזכיר שמות כמו דבר, אבעבועות שחורות, חצבת, טיפוס, אפילו HIV. אבל ההבדל בינן ובין המלריה היא שלכמעט כל המחלות האיומות האחרות מצאנו פתרונות, ואפילו פתרונות טובים. למדנו לשמור על הגיינה, לצמצם אוכלוסיות מזיקים שמעבירים את המחלות, להפיק חיסונים ולחסל חיידקים באמצעות אנטיביוטיקה. הסתדרנו עם כל המחלות – חוץ מהמלריה. כל התרופות והטיפולים שאנחנו מכירים כנגד המלריה, כולל הכינין המפורסם, לא אפשרו לנו להשתלט על המחלה הזו ולמנוע ממנה להרוג כל כך הרבה אנשים בכל שנה – בעיקר באפריקה, אבל לא רק. ישנן תרופות שמונעות הדבקות במחלה, אבל הן יקרות, גורמות לתופעות לוואי בעייתיות ובאופן כללי אי אפשר לחלק אותן למיליארדי בני האדם בכל העולם הנמצאים באזורי הסיכון.

הדרך היחידה שבה הצלחנו להתמודד עם המלריה, ואפילו להעלים אותה לחלוטין באיזורים מסוימים בעולם המערבי – הייתה באמצעות סילוקה של הפונדקאית שלה, נקבת יתוש האנופלס. יתושי האנופלס מתרבים במקווי מים עומדים: נקבת האנופלס מטילה את ביציה במים, שם הם מתפתחים לזחלים שאחר כך הופכים לבוגרים. ייבוש ביצות ומקווי מים דומים דחק את יתושי האנופלס והעלים אותם במדינות המפותחות: אלפי חלוצים מתו בארץ ישראל במאה וחמישים השנים האחרונות בדיוק לשם מטרה זו. אבל במדינות העולם השלישי, ובמיוחד באזורים טרופיים, אי אפשר לייבש את כל מקווי המים והביצות – ואפילו במדינות המפותחות, כל צמיג נטוש או קערת מים לחיית מחמד יכולה להפוך בקלות לחממת גידול מעולה ליתושים.

ניסיונות ההתמודדות כנגד היתושים

המאה העשרים הביאה איתה מגוון שיטות התמודדות עם יתושי האנופלס. הראשונה והמפורסמת ביותר היא ריסוס מקווי מים באמצעות DDT, רעל שקוטל את זחלי יתושי האנופלס ביעילות רבה. ה DDT חולל מהפכה בהתמודדות כנגד המלריה, והשימוש המאסיבי בו בזמן מלחמת העולם השניה מנע את מותם של עשרות מיליוני בני אדם באירופה. באותם הימים נדמה היה שה DDT היא 'תרופת הפלא' שתפטור את האנושות מאימת המלריה – אבל כבר בשנות החמישים החלו מתגלות תופעות הלוואי ההרסניות של החומר הקטלני הזה. יותר ויותר מחקרים הצביעו על הנזק שגורם ה DDT והחומרים אליהם הוא מתפרק לבעלי חיים נוספים ובעקיפין, דרך שרשרת המזון, גם לבני האדם. החדשות הרעות באמת, עם זאת, היו המחקרים שהראו שיתושי האנופלס פיתחו עמידות כנגד הרעל. ברגע שזה קרה, ה DDT הפך מאויב מר לידידם הטוב ביותר של היתושים, כשחיסל את אויביהם הטבעיים.

"תחשוב על יתושים שיש להם מקווה מים גדול, לא כמו בארץ – ביצות ענקיות כמו שיש באיזורים יותר רטובים. הם מכילות חרקים טורפים וחרקים שמתחרים איתם. החיים שלהם די קשים שם. ריססת אותם ב-DDT, פתרתם להם את הבעיה. אם היתוש הזה עמיד כלפי ה DDT, יש להם אזור מסוים לפרוח ולשגשג בו ובלי הרבה טורפים ובלי הרבה תחרות. זו אחת הסיבות שבגללה אנחנו מנסים לעבור לחומרים ביולוגיים יותר ידידותיים ומתפרקים, שטווח הפעולה שלהם קצר יותר."

אוקי, אז DDT כבר לא רלוונטי, אבל יש אופציות נוספות, טבעיות יותר. למשל, דג צפון אמריקני קטן בשם 'גמבוזיה' המוכר גם בשם 'דג היתוש' בזכות יכולתו המרשימה לטרוף זחלי יתושים במים.

"דג הגמבוזיה זה מין פולש. זה מין שמקורו במרכז אמריקה, ועד כמה שאני יודע לארץ הביאו אותו הבריטים בשנות העשרים בניסיון להלחם במלריה. הוא מאד יעיל בטריפה של זחלי יתושים, והוא מאד יעיל גם בטריפה של כל דבר אחר. הם עושים נזק לדו-חיים בארץ: הם מכרסמים אצבעות של ראשני סלמנדרות למשל. היינו מעדיפים שזה לא יהיה. אבל ברגע שהם נכנסו אתה לא יכול להוציא אותם כי הם מתרבים בצורה אסטרונומית. הם משריצים ולדות חיים, נקבה אחת משריצה ומשריצה ותעמיד מחזור גדול של צאצאים לדור הבא. הם עמידים מאד, וזו חלק מהסיבה שהם הפכו למדביר ביולוגי כל כך טוב. הם יכולים לחיות במים חמים עם מעט מאד חמצן. הם יכולים לחיות במקורות מים שקופאים, בריכה של שכבה של קרח – הם יעבירו את החורף בשמחה. מהניסיון שלנו, הנקבות של היתושים יודעים להריח את דגי הגמבוזיה ולברוח מזה גם מאש. לא רק בארצות הברית, אלא גם בארץ – למרות שזה מין פולש והם לא אמורים כל כך להכיר אותו, הם מזהים אותו ובורחים ממנו כמו מאש."

טוב, אז גם הגמבוזיה התגלה כחרב פיפיות: מחד, היתושים למדו להסתדר איתו ומאידך – הוא יוצר בעיות חדשות.

שיטת הדברה ביולוגית מוצלחת ומבטיחה ביותר נגד יתושי האנופלס התגלתה כאן, בישראל, בשנות השבעים. פרופ' יואל מרגלית, חוקר יתושים מהאוניברסיטה העברית, ערך סקר ארצי לגילוי מיני יתושים חדשים. באחד הימים, כשהלך לאורך התוואי של נחל הבשור, גילה ברכה קטנה שכל זחלי היתושים שבה היו מתים. בתחילה חשב מרגלית שמדובר בזיהום כלשהו, אולי כימיקלים או ביוב שזרם לנחל – אבל עד מהרה הבחין שכל שאר בעלי החיים הקטנים בבריכה – ראשני צפרדעים, סרטנים וכדומה – בריאים ושלמים, והיחידים שנפגעו מהזיהום המסתורי היו זחלי היתושים. במוחו של מרגלית התעורר החשד שאולי אין מדובר בזיהום מלאכותי כלל ועיקר, אלא במחלה שתקפה את היתושים.

פרופ' מרגלית לקח את הזחלים המתים אליו למעבדה, בודד את החיידקים שבגופם וגידל אותם בתרבית. לאחר מכן הכניס את החיידקים השונים לגיגיות ובהן זחלי יתושים, ועד מהרה זיהה את החיידק שחיסל אותם. היה זה מין חדש ובלתי מוכר שפרופ' מרגלית העניק לו את השם 'בצילוס תוריגנסיס ישראלאנסיס' או בקיצור, BTI. ה-BTI התברר כהצלחה אדירה. ד"ר אלון זילברבוש.

"זה מין של חיידק שהפך להיות חומר ההדברה הביולוגי הנפוץ ביותר והמוכר ביותר, והיעיל ביותר נגד יתושים. המנגנון שלו מאד מעניין. נתחיל מזה שהוא הורג רק זחלים של יתושים. בצילוס טרוגננזיס זה מין של חיידקים שמתרבים בקיבות של חרקים. משתמשים בהם גם נגד מינים אחרים, כמו עש הטבק.

המין הישראלי תוקף יתושים. הוא חי במים, הזחל של היתוש בולע אותו, והוא מייצר ארבעה רעלנים במקביל – רעלני קריסטל שמתלבשים על רקמה שקיימת רק במעיים של היתוש, וחומר רביעי שיוצר אפקט סינרגיסטי עם כולם, וכל אחד מהם לבד יכול להרוג את הזחל. בסופו של דבר מה שקורה הוא שהמעיים מתפוצצות והחיידק שהתרבה בפנים יוצא החוצה. הזחל מת בייסורים נוראיים.

אבל בגלל שהוא מתלבש על רקמות ספציפיות, הוא יודע לזהות רק זחל של יתוש. זאת אומרת, אם אתה תאכל את החיידק הזה לא יקרה לך כלום. אם חתול או כלב ישתו את המים האלה לא יקרה להם כלום, וגם חרקים אחרים שחיים במים לא קורה להם שום דבר. כשאתה מרסס מאגר מים בחומר הזה, BTI, אתה למעשה משמיד את היתושים אבל לא את האוייבים הטבעיים שלהם ולא מינים אחרים שחיים שם.

[נתן] היתושים לא מגלים עמידות נגדו?

[אלון] שאלה יפה. זו הגאונות של החיידק הזה. בשביל לגלות עמידות הוא צריך במקביל לגלות עמידות לפחות לשלושה רעלנים שונים במקביל. זאת אומרת, אם יש מוטנט של יתוש עמיד בפני רעלן אחד זה לא נותן לו שום יתרון: הוא עדיין ימות מהרעלנים האחרים. הסיכוי שיבוא מוטנט שיהיה עמיד בפני כל הרעלנים, הוא מאד מאד מאד נמוך."

ל BTI, אם כן, יש יתרונות מרשימים – אבל…תמיד יש אבל, נכון?

"הבעיה של החומר הזה היא שהוא יקר. אנחנו מחפשים חומר זול. הוא מתפרק בקרינת שמש. זה שהוא מתפרק מהר זה דווקא דבר טוב, בניגוד ל DDT שחי שם לנצח, זה חומר ביולוגי והוא מתפרק."

אז בשורה התחתונה, אין לנו עדיין פתרון טוב, יעיל, זמין וזול כנגד יתושי האנופלס – והתוצאה היא שעד היום היינו פחות או יותר חסרי אונים נגד המלריה. עד היום.

בפרק הבא, חלקו השני של פרק זה, נתאר את האופן שבו מתכננים החוקרים להיעזר בטכנולוגיית ה Gene Drive כדי להכות את יתושי האנופלס, סוף סוף, מכה ניצחת – מכה שאולי לא יצליחו להתאושש ממנה לעולם. נשמע על ניסוי מהפכני שערכו אוסטין ברט ועמיתיו, ועל ההשלכות שיהיו או לא יהיו על המערכת האקולוגית העולמית אם בעוד שנה או חמש שנים ייעלם אחרון יתושי האנופלס מהעולם. Gene Drive: הפתרון האולטימטיבי נגד המלריה, או ההמצאה המסוכנת ביותר של המין האנושי מאז ומעולם? כל זאת ועוד, בפרק הבא של עושים היסטוריה.